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外阴鳞状细胞癌的分期、病理及辅助治疗综述

来源:原创论文网 添加时间:2020-03-21

  摘    要: 外阴鳞状细胞癌(vulvar squamous cell carcinoma,VSCC)是一种罕见的妇科恶性肿瘤,近年来其发病率和死亡率逐年升高,术后高复发率是VSCC患者死亡的重要原因。本文从国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期相关因素、手术及术后病理、辅助治疗三个角度对与VSCC术后复发风险相关的因素进行综述,以期通过综合控制各种影响因素,降低术后复发风险,改善VSCC患者的预后。

  关键词: 外阴鳞状细胞癌; 术后复发; 影响因素;

  Abstract: The vulvar squamous cell carcinoma(VSCC) is a rare gynecological malignant tumor.In recent years,its morbidity and mortality have increased year by year.High postoperative recurrence rate is the major cause of the death among patients with VSCC.International Federation of Gynecology and Obstetrics(FIGO) staging system factors,details of the surgery and pathology and adjuvant therapy are considered to be related to postoperative recurrence.In this review,progress on risk factors associated with postoperative recurrence in patients with VSCC is summarized.

  Keyword: vulvar squamous cell carcinoma; postoperative recurrence; risk factors;

  外阴癌是一种罕见的妇科恶性肿瘤,严重危害女性健康。外阴鳞状细胞癌(vulvar squamous cell carcinoma,VSCC)是外阴癌的主要病理类型[1],VSCC死亡病例中很大一部分是由于术后复发。

  VSCC的复发包括外阴局部复发、腹股沟区域复发、盆腔复发及远处转移等情况,Maggino等[2]随访来自多中心187位VSCC患者的相关资料,其中53%的患者表现为外阴的孤立复发灶,19%为腹股沟区淋巴结复发,8%表现为远处转移,14%为全身多处复发。对于VSCC而言,即使存在淋巴结转移,癌细胞通过血液循环转移至远隔脏器仍然是一个相对罕见的事件[3],外阴局部复发是VSCC复发最为常见的类型。约有25%的VSCC患者术后将出现外阴局部复发,而对于复发性VSCC的5年生存率仅为25%~35%[4]。VSCC的复发是导致患者不良结局的主要原因,术后高复发率及复发性VSCC的高死亡率使得VSCC术后复发的影响因素得到了广泛研究,本文将从国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期相关因素、手术及术后病理、辅助治疗三个方面对现有的研究成果进行综述。

  1、 FIGO分期相关因素

  FIGO分期是目前VSCC使用最为广泛的分期系统,纳入了原发灶大小、间质浸润深度、淋巴结内转移灶大小、淋巴结转移个数、淋巴结囊外扩散、肿瘤侵袭范围等因素。FIGO分期级别是VSCC预后的独立危险因素[2,4],I-IV期患者5年疾病相关生存率分别为100%、100%、86%和29%[5]。下文将对外阴鳞状细胞癌FIGO分期涉及的相关因素对肿瘤复发影响的研究进行综述。

  1.1、 肿瘤最大直径

  许多研究认为,VSCC原发肿瘤大小是影响其预后的独立危险因素,当肿瘤最大直径超过50 mm时,患 者5年生存率仅 为59.2%;而 当直径小于50 mm时,5年生 存率可达88.5%[5]。较大的肿瘤直径对应的低生存率与其高复发率密切相关,有研究[6]认为肿瘤最大径超过30 mm,复发率将增高16.6%。对于较大、累及范围广泛的原发肿瘤,术中可能需要联合切除肛门、远端尿道、阴蒂等器官才能达到根治的效果,而这将严重影响患者生活质量,使患者身体和心理承受巨大痛苦。因此对于体积大、侵犯范围广的VSCC,术前放化疗为降低术后复发风险的一种方法。

  1.2 、间质浸润深度

  在FIGO分期系统中,VSCC间质浸润深度超过1 mm,肿瘤分期即由Ⅰa期升至Ⅰb期[7],间质浸润深度对评 估患者预后及复发风险具有重要价值。间质 浸润深度超过4 mm和未超过4 mm的患者相比,5年生存率将由92.2%降至73.2%[5];而当间质浸润深度超过4 mm时其局部复发率为52.9%,间质浸润深度小于4 mm时 复发率将降至37.5%[6]。总之,对于VSCC术后病理,不仅需关注基底切缘是否有肿瘤细胞残留,间质浸润深度也需明确指出,以方便术后对患者进行分期及复发风险的预测。
 

外阴鳞状细胞癌的分期、病理及辅助治疗综述
 

  1.3、 淋巴结转移个数

  根据FIGO分期,VSCC出现淋巴结转移即为III期患者,淋巴结转移是不良预后最重要的危险因素,发生淋巴结转移后患者预后极差[8]。Homesley等[9]对588例患者的资料进行随访,发现淋巴结转移个数是VSCC不良预后最强的独立危险因素,患者5年生存率随着淋巴结转移个数的递增而下降,对于无淋巴结转移的患者5年生存率可达90%,而5~6枚淋巴结转移者5年生存率仅为24%。有研究[10]回顾了96位存在淋巴结转移VSCC患者的资料,他们发现存在1枚、2枚、3枚、4枚或以上淋巴结转移的患者,他们的5年生存率分别为67%、55%、48%和25%。同时,患者复发与初次手术时淋巴结的状态密切相关,对于不存在淋巴结转移的患者,其日后出现复发的概率约为13%;而淋巴结转移个数不超过3枚者,复发率为26%;对于阳性淋巴结个数超过3枚者,复发率为31%[2]。因此在VSCC的治疗过程中,确切的淋巴结清扫手术以及对存在淋巴结转移的患者使用恰当的辅助治疗措施十分重要。

  1.4、 淋巴结内转移灶大小及范围

  淋巴结内转移灶大小及范围是影响VSCC术后复发风险的重要因素。Paladini等[11]的研究证实淋巴结转移灶囊外扩散是VSCC术后复发的独立危险因素;对于仅存在1枚淋巴结转移的VSCC患者,淋巴结内转移灶直径为影响患者预后的重要因素,直径小于5 mm时患者5年生存率仅为86%,当直径超过5 mm时,生存率降至40%。Panici等[12]发现淋巴结转移灶囊外扩散是导致VSCC不良预后的重要因素。综合以上研究结果,淋巴结内转移灶大小和范围是影响VSCC患者术后复发的重要因素,术后病理验证淋巴结状态时需要对每一枚阳性淋巴结进行精准评估,这是VSCC相较于其他恶性肿瘤诊治过程中的特异之处,也是实现VSCC规范化诊治的重点环节。

  1.5 、双侧腹股沟淋巴结转移

  早前的相关研究[13,14]认为双侧腹股沟淋巴结转移的VSCC患者相较于单侧转移的患者术后复发率高,双侧转移是VSCC预后的独立危险因素,FIGO分期系统也将其作为评估标准之一,然而2009以后的FIGO分期不再将双侧淋巴结转移作为评估VSCC预后的危险因素[15]。由于仅存在1枚淋巴结转移的VSCC患者只会出现单侧转移一种情况,因此在进行相关统计学分析时需要将此类患者排除才能阐明单侧或双侧淋巴结转移对患者预后影响的问题。一项回顾性研究对134例淋巴结阳性的VSCC患者进行了随访,他们发现将1枚淋巴结转移的患者包含在内进行分析时,双侧淋巴结转移的患者预后更差;而将此类患者排出后,单侧或者双侧淋巴结转移对患者复发及预后无明显影响[16],一些学者[10,15,17]的研究结论与此结果相符。虽然双侧淋巴结转移已被相关指南及分期系统剔除,不再作为VSCC预后的高危因素,但受制于外阴癌发病的罕见性,我们开展多中心、大数据的相关研究仍然具有一定的难度,双侧淋巴结转移等肿瘤的生物学行为对VSCC患者预后影响的问题需要在更多的数据中去验证。

  2 、手术及术后病理

  2.1、 手术方式的选择

  前文提及VSCC最初的治疗采用“整块切除”的方式,即单切口同时切除原发灶及清扫区域淋巴结,但该种术式范围广,局部遗留皮瓣缺损大,修复后局部张力高,术后伤口裂开等并发症发生率高,严重影响患者生活质量。因此随着手术技术的不断改进,人们更倾向于外阴原发灶的切除和两侧腹股沟区淋巴结的清扫分别采用独立的手术切口,“三切口”术后并发症发生率低,逐步替代“整块切除”成为了VSCC治疗的主流方式[18]。然而“三切口”术式相较于“整块切除”,手术区域局部遗留皮肤较多,术后复发问题受到人们的广泛关注[10]。de Hullu等人[19]发现,相较于“整块切除”,接受“三切口”手术的患者局部复发的概率更高(6.3%),但两类人群的总生存期并无差别。有研究[20]排除其他复发相关危险因素的影响,他们发现接受“三切口”手术无淋巴结转移的早期VSCC患者术后复发的概率小于1%,他们认为“三切口”手术仍然是一种安全的手术方式。总之,关于“三切口”手术增加术后复发概率的观点仍然缺乏有力的证据证实,但其在改善患者生存质量及降低术后并发症方面有明显优势,因此目前仍然被广泛应用于临床中。

  2.2 、腹股沟-股淋巴结的处理

  对于Ⅰb期及以上分期的VSCC患者需要清扫病灶同侧的腹股沟-股淋巴结,清扫区域的范围要足够,有研究表明仅清扫腹股沟区域淋巴结而未处理股淋巴结将增加患者术后复发概率[21]。传统的根治性腹股沟淋巴结清扫切除的淋巴结数目多、范围广,对下肢淋巴液回流影响大,术后出现下肢水肿等并发症的概率高。因此早前的一项研究[22]对105例VSCC患者行外阴癌根治术,术中淋巴结清扫的部分采用“表浅淋巴结清扫”的手术方式,术后送检的这部分淋巴结均不存在转移,然而在随访过程中有9例患者出现了肿瘤复发,复发率达8.6%,而接受根治性淋巴结清扫的患者总复发率却不到1%[9]。因此在VSCC治疗的过程中,区域淋巴结的处理需要确实可靠,范围和深度均需达到根治的标准才能有效降低术后复发的概率。当下,前哨淋巴结活检技术逐渐应用于临床VSCC的治疗中,对于符合指征的患者规范的使用该项技术能在降低术后复发率及减少术后并发症间取得较好的平衡[23,24,25]。

  2.3、 切缘状态

  切缘阳性导致术后肿瘤细胞残留是VSCC术后复发的独立危险因素,这是相对明确的观点[26,27],然而对于切缘安全距离的定义一直缺乏相对明确的概念。对于术后病理显示手术切缘距离肿瘤边缘小于安全距离的病例,许多学者认为此类患者出现术后复发的概率将增高,要对此类患者术后使用相关的辅助治疗措施,因此切缘过近在VSCC的相关研究中一直是一个颇具争议的话题。早前的相关研究认为8 mm是切缘安全距离的界值,当镜下切缘距离小于8 mm时,患者术后局部复发率升高。新鲜组织浸入福尔马林固定后,其体积将缩小约25%[19],因此手术过程中切缘距肿瘤边缘至少1 cm才能保证镜下切缘距离大于8 mm,术中常规推荐距肿瘤1~2 cm进行切除较为安全[5]。然而2019年的NCCN指南取消了将原发灶镜下手术切缘<8 mm作为VSCC复发的高危因素[28],对安全切缘距离的定义存在争议是其主要原因。

  并不是所有研究都对8 mm作为安全距离界值的观点表示认同。Viswanathan等[26]认为镜下切缘小于5 mm时会使术后局 部复发风险增高;Arvas等[29]回顾性分析了过去20年间107例VSCC患 者,根据手术切缘距离将其分为≤2 mm、>2 mm~<8 mm和≥8 mm三组,发现≤2 mm者术后局部复发率增高,而>2 mm~<8 mm和≥8 mm组未见明显差别。也并不是所有研究都认为切缘距离是VSCC复发的高危因素,Woelber等[30]发现切缘距离不影响患者的无病生存期,对VSCC预后无显着影响;Nooij等人[27]的一项纳入148例VSCC患者的研究发现切缘距离超过8 mm和未超过8 mm的患者,局部复发率未见明显差别。综合以上研究,切缘的安全距离无论在其对复发的预测价值上还是其具体的数值都存在争议,我们需要更多高质量的研究去验证相关问题。

  2.4、 其他

  其他影响VSCC预后及复发的病理因素包括肿瘤细胞组织学分级、淋巴-血管侵犯等[5],对VSCC术后标本做好完善而准确的评估是进行下一步治疗以及最大程度预防术后复发的前提。

  3、 辅助治疗

  3.1、 放疗

  VSCC作为一种体表肿瘤,放疗是其重要的一种治疗方式,对有淋巴结转移、切缘阳性、肿瘤直径超过4 cm等高危因素的VSCC患者术后需接受放疗来降低其术后复发率[9]。Kunos等[31]比较了淋巴结转移为阳性的VSCC患者术后接受放疗和盆腔淋巴结切除术对预防复发的疗效,他们发现放疗组对比手术组肿瘤相关死亡率及术后复发率均明显下降。放射治疗不仅可用于术后预防复发,同时新辅助放疗在相关研究中也显现出其在改善VSCC患者预后及降低术后复发率中的价值。Mahner等[32]的一项多中心研究回顾了1 249例VSCC患者的相关资料,他们发现存在淋巴结转移的患者中接受新辅助放疗者的预后明显优于未接受者。放疗剂量同样能影响术后复发率,Viswanathan等[26]发现对切缘阳性患者术后使用>56 Gy剂量的放疗能显着降低患者术后复发率。因此对高危患者术前、术后规范合理的使用一定剂量的放射治疗能有效预防术后复发。

  3.2、 化疗

  相较于放疗,化疗在VSCC治疗中的应用不如放疗广泛,传统观念认为VSCC对化疗不敏感,但相关研究结果提示多数患者对于化疗反应良好,能有效缩小肿瘤体积,增加手术根治率,降低术后复发率。Geisler等[33]发现对局部进展期VSCC患者使用5-氟尿嘧啶+顺铂的新辅助化疗方案可使全部的病例肿瘤体积缩小,术中有效保留了肛门括约肌、尿道等结构。Aragona等[34]发现对局部晚期VSCC使用新辅助化疗后其5年无复发生存率可高达89.5%。化疗在预防VSCC患者术后复发及改善其预后方面显示出一定疗效,具体的化疗药物方案、剂量、疗程等还需要进一步的研究。

  4 、外阴鳞状细胞癌术后不同复发类型及治疗

  VSCC术后复发的主要表现形式包括外阴局部复发、腹股沟区域复发、盆腔复发、远隔脏器复发几种类型,研究[35]通过对数篇文献中相关复发类型的发生率进行分析,认为外阴及周围部位复发的发生率约为57%;腹股沟复发的发生率为22%;盆腔复发的发生率为14%;而远隔脏器复发的发生率约为23%。不同复发类型的预后及治疗将在下文进行综述。

  4.1、 外阴局部复发

  VSCC术后50%~70%的复发位于外阴部位,外阴局部复发是VSCC术后复发最为常见的类型[36]。对于外阴孤立性复发的患者预后较好,再次行根治性手术,获得阴性手术切缘对于此类患者的治疗至关重要。相关文献表明[35],对于VSCC术后出现外阴孤立性复发灶的患者行局部广泛切除后其5年生存率可达50%~70%。

  4.2、 腹股沟复发

  VSCC术后出现腹股沟区域复发的患者预后较差,5年生存率仅0%~8%[37];Simonsen等[38]的研究中12例VSCC术后腹股沟复发的患者,对这些患者予手术结合放疗处理,最终仅1例得以生存。对于此类患者,手术完整切除复发病灶存在一定难度,此时放疗、化疗成为此类患者治疗的主要方式[35]。

  4.3 、盆腔及远隔脏器复发

  VSCC患者术后盆腔复发常与出现远隔脏器转移密切相关,此类患者预后极差,鲜有患者得以生存[39],放化疗等姑息性治疗措施为此类患者目前治疗的主要措施。对于存在远处转移的患者,患者出现的症状类型与转移部位密切相关,如主动脉旁淋巴结转移常出现背痛;骨转移患者常出现骨痛症状,局部症状的控制为此类患者治疗的重点[35]。

  5 、小结

  VSCC虽然作为一种罕见的妇科肿瘤,但近年来其发病率逐年上升,术后复发率却居高不下,复发性外阴癌的难治性和高死亡率使得VSCC术后复发的影响因素受到了研究者们极大的重视。对淋巴结数目、淋巴结内转移灶大小、间质浸润深度等涉及外阴癌分期的内容进行全面而细致的评估,以便对复发高危患者施行恰当的辅助治疗措施。对于手术过程中安全切缘距离等存在争议的概念,我们需要更多研究数据的积累,以求在手术根治和降低术后并发症间取得平衡,在尽可能减少肿瘤细胞残留降低术后复发率的前提之下减少对正常组织的破坏以及对重要器官的毁损,提高患者生存率,改善生活质量。目前,VSCC规范的辅助放化疗方案在临床中仍未得到普及,靶向治疗还未列入外阴癌治疗的常规方案,但我们应该相信随着相关基础及临床研究不断深入,多中心模式的普及,规范且能有效降低VSCC术后复发风险的治疗措施会逐渐得到完善及普及。

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