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子宫颈细胞学筛查中非典型腺细胞诊断的价值

来源:原创论文网 添加时间:2020-03-21

  摘    要: 目的 通过分析宫颈细胞学筛查中非典型腺细胞(AGC)的组织学及高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)检测结果,探讨AGC诊断的临床价值及管理。方法 对2014年2月—2018年8月宫颈细胞学筛查中报告为AGC的729例患者的宫颈、子宫内膜组织学及HR-HPV检测结果进行回顾性分析,以组织学宫颈高级别上皮内病变(HSIL)、子宫内膜非典型增生及以上病变作为阳性结果。结果AGC的检出率为0.4%(729/193330)。729例AGC患者中,有效随访681例,组织学HSIL及以上病变(HSIL+)154例(22.6%),其中HSIL 65例,宫颈鳞状细胞癌15例,宫颈腺癌19例,宫颈腺鳞癌2例,宫颈毛玻璃细胞癌1例,子宫内膜癌47例,子宫内膜非典型增生2例,子宫腺肉瘤1例,卵巢浆液性腺癌2例。年龄>40岁HSIL+检出率(25.91%,114/440)高于≤40岁(16.6%,40/241),两者比较,差异有统计学意义(P<0.01);年龄≤40岁组中HSIL+检出率明显高于子宫内膜病变,两者比较,差异有统计学意义(P<0.01);年龄>40岁组中严重宫颈病变的检出率与子宫内膜病变的检出率相近(P>0.05)。729例AGC患者中有HR-HPV检测结果者501例,其中HR-HPV阳性173例(34.5%)。在154例HSIL+患者中,HR-HPV阳性78例(50.6%),其中宫颈上皮内病变HR-HPV阳性率明显高于子宫内膜病变,两者比较,差异有统计学意义(P<0.001)。结论AGC的检出率低,但与多种癌及癌前病变密切相关,≤40岁患者以宫颈病变为主,>40岁患者宫颈病变与子宫内膜病变检出率相近。AGC联合HR-HPV检测对临床诊疗有非常重要的提示作用。

  关键词: 非典型腺细胞; 宫颈细胞学; 人乳头瘤病毒;

  Abstract: ObjectiveTo explore the clinical application value and management of AGC diagnosis by analyzing the histology and HR-HPV test results of cervical cytology screening for atypical glandular cells (AGC).MethodsThe cervical and endometrial histological results and HR-HPV test results of 729 AGC patients from February 2014 to August 2018 were retrospectively analyzed.The positive results of epithelial atypical hyperplasia and above were classified according to the histological examination results.ResultsThe detection rate of AGC was 0.4% (729/193330).A total of 681 cases were effectively followed up in the 729 cases of AGC,and 154 cases were HSIL+ (22.6%).Among them,HSIL was 65 cases,15 cases of cervical squamous cell carcinoma,19 cases of cervical adenocarcinoma,2 cases of cervical adenosquamous cell carcinoma,1 case of cervical ground-glass cell carcinoma,47 cases of endometrial carcinoma,2 cases of endometrial dysplasia,1 case of uterine adenosarcoma and 2 cases of ovarian serous adenocarcinoma.The detection HSIL+ rate of age>40 years old (25.91%,114/440) was higher than age≤40 years old (16.6%,40/241),and the difference was statistically significant (P<0.01).The detection rate of HSIL+in the age ≤40 years old group was significantly higher than that of endometrial lesions,and the difference was statistically significant (P<0.01).The detection rate of severe cervical lesions was similar to that of endometrial lesions in the age >40 years old group (P>0.05).Among 729 cases of AGC,patients with HR-HPV test results was 501 cases,HR-HPV positive was 173 (34.5%).In HSIL+ 154 cases,HR-HPV positive was 78 (50.6%).The positive rate of HR-HPV in cervical epithelial lesions was significantly higher than that in glandular epithelial lesions (P<0.001).ConclusionThe detection rate of AGC is low,but it is closely related to a variety of cancers and precancerous lesions.Cervical lesions were mainly found in patients aged≤40 years old.The detection rate of cervical lesion was similar to that of endometrial lesion in patients aged >40 years old.AGC combined with HR-HPV can play a very important role in clinical diagnosis and treatment.

  Keyword: atypical glandular cells; cervical cytology; highrisk HPV;

  子宫颈癌是严重威胁女性生命和健康的恶性肿瘤之一,发病率仅次于乳腺癌。目前已经明确高危型人乳头瘤病毒(HPV)的持续感染是宫颈癌的病因。随着宫颈细胞学筛查的广泛推广,近年来,宫颈鳞癌发病率逐步降低,但宫颈腺癌发病率呈上升趋势[1],并且同期的宫颈腺癌与宫颈鳞癌相比,其预后更差。一直以来,宫颈细胞学筛查中对宫颈鳞状上皮病变诊断经验较丰富,但对宫颈非典型腺细胞(atypical glandular cells, AGC)往往因诊断困难而被忽视。虽然宫颈腺上皮病变检出率低,但与多种癌及癌前病变密切相关[2]。本研究通过回顾性分析本院729例液基细胞学筛查诊断为AGC的组织学检查及HR-HPV检测结果,探讨AGC诊断的临床意义,以及AGC联合HR-HPV感染状况对临床分流管理的提示作用。

  资料与方法

  一、研究对象

  收集2014年2月至2018年8月在甘肃省妇幼保健院妇科门诊和住院、无妇科恶性肿瘤病史、行宫颈液基细胞学检查并报告AGC的患者729例的临床病理资料进行回顾性分析,患者年龄20~87岁,平均年龄(44.3±10.8)岁。
 

子宫颈细胞学筛查中非典型腺细胞诊断的价值
 

  二、方法

  1. 宫颈液基细胞学检查:

  宫颈细胞学标本的采集严格按说明书进行,标本处理采用BD SurePath?自然沉降式薄层液基细胞学(LCT)系统制作满意的细胞学涂片,诊断标准按照2014版TBS报告方式,AGC诊断包括AGC-无具体指定(AGC-NOS)和AGC-倾向瘤变(AGC-FN)。

  2. 组织学诊断:

  通过宫颈活检、宫颈管搔刮、宫颈锥切、分段诊刮、子宫全切术后标本获取组织学标本。所有病理切片均由2名高年资病理医师双盲复阅。组织学诊断:宫颈病变包括慢性宫颈炎、宫颈低级别鳞状上皮内病变(LSIL)、宫颈高级别鳞状上皮内病变(HSIL)、宫颈鳞状细胞癌(SCC)及宫颈腺癌等;子宫体病变包括增殖期及分泌期子宫内膜、子宫内膜息肉、子宫黏膜下平滑肌瘤、子宫内膜增生症、子宫内膜非典型增生、子宫内膜癌等。本研究严重组织学病变包括3类:严重宫颈病变(HSIL、宫颈癌)、严重子宫内膜病变(子宫内膜非典型增生、子宫内膜癌)、其他严重病变(子宫腺肉瘤、卵巢浆液性癌)。

  3. HPV检测:

  采用美国Digene公司提供的第二代杂交捕获技术(HC2),可同时检测出13种高危型HPV(16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59和68型),按照试剂盒操作步骤检测。HP-HPV负荷量≥1.0 pg/ml为阳性诊断标准。

  三、统计学方法

  采用SAS 9.4统计软件进行统计学分析,列联表资料分析,各年龄段组织学结果、鳞状上皮病变与腺上皮病变之间HPV检出率的比较采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

  结 果

  一、AGC的检出率

  同时期行宫颈液基细胞学检查患者共193330例,细胞学诊断为AGC的729例,检出率0.4%(729/193330)。

  二、AGC与组织学结果的关系

  729例AGC患者中,随访资料完整者681例,失访48例,失访率6.6%。681例患者中,病理检查结果慢性宫颈炎267例(39.2%),子宫内膜良性病变229例(33.6%),LSIL31例(4.6%)、HSIL65例(9.5%),宫颈鳞状细胞癌15例(2.2%),宫颈腺癌19例(2.8%),宫颈腺鳞癌3例(0.4%),子宫内膜癌47例(6.9%),子宫内膜非典型增生2例(0.3%),子宫腺肉瘤1例(0.1%),卵巢浆液性癌2例(0.3%);其中严重宫颈病变检出102例(15.0%),严重子宫内膜病变检出49例(7.2%),其他严重病变检出3例(0.4%)。

  三、AGC组织学结果与年龄的关系

  681例患者中,年龄>40岁HSIL+检出率(25.91%,114/440)高于≤40岁(16.6%,40/241),两者比较,差异有统计学意义(χ2=7.715,P<0.01)。≤40岁组中严重宫颈病变的检出率(15.8%,38/241)明显高于严重子宫内膜病变(0.8%,2/241),两者比较,差异有统计学意义(χ2=10.641,P<0.01)。>40岁组中严重宫颈病变的检出率(14.6%,64/440)与严重子宫内膜病变的检出率(10.7%,47/440)相近(χ2=0.580,P>0.05),见表1。

  表1AGC严重组织学结果与年龄的关系[n(%)]
表1AGC严重组织学结果与年龄的关系[n(%)]

  四、AGC与HR-HPV的关系

  729例AGC患者中有HR-HPV检测结果的501例,其中HR-HPV阳性173例,阳性率34.5%。在严重病变(包括宫颈和子宫内膜)154例患者中,HR-HPV阳性78例,阳性率50.6%,宫颈上皮内病变患者的HR-HPV阳性率(50%,77/154),明显高于子宫内膜病变阳性率(0.65%,1/154),两者比较,差异有统计学意义(χ2=74.573,P<0.01)。HR-HPV阳性患者宫颈鳞状上皮病变检出率(42.9%,66/154)明显高于HR-HPV阴性的检出率(9.1%,14/154),两者比较,差异有统计学意义(χ2=9.862,P<0.01);在154例严重病变患者中,HPV阴性76例,HR-HPV阴性患者中宫颈腺癌检出率为7.1%(11/154),与HR-HPV阳性患者中宫颈腺癌的检出率(5.2%,8/154)相近(χ2=0.633,P>0.05),见表2。

  表2AGC中154例组织学严重病变与HR-HPV的关系[n(%)]
表2AGC中154例组织学严重病变与HR-HPV的关系[n(%)]

  讨 论

  子宫颈非典型腺细胞是指腺上皮细胞的改变超过了良性上皮,但还不足以诊断为腺癌。按照2014版TBS诊断系统标准,虽对各类腺上皮病变都有具体描述,但AGC表现形式多样且缺乏特异性,加上阅片的主观影响因素,给判读细胞的来源带来巨大困难。本研究中诊断AGC-NOS者占所有AGC高达83.5%,与文献报道AGC-NOS在所有AGC细分中占52.4%有很大差距[2],说明该分类所带来的诊断挑战。但细胞来源分类对进一步的诊疗具有导向作用,因此,提高细胞病理医师对各类腺细胞的认识是很有必要的。

  一、AGC与组织学结果的关系

  在宫颈细胞涂片中,AGC检出率远低于鳞状细胞病变检出率,本研究AGC检出率为0.4%,与文献报道0.05%~2.1%[3]一致。AGC常见原因包括慢性宫颈炎、宫颈鳞状上皮内病变(SIL)及宫颈癌等;子宫内膜良性病变、子宫内膜非典型增生、子宫内膜癌及宫体外恶性肿瘤等。AGC可能提示多种癌及癌前病变,Pradhan等[4]对3007例细胞学诊断为AGC患者随访组织学发现,CIN2/3、原位腺癌/腺癌、子宫内膜癌发生率分别为5.6%、1.9%和5.5%。本研究681例细胞学诊断为AGC患者,组织学为HSIL、宫颈腺癌、子宫内膜癌检出率分别为9.5%、2.8%和6.9%,均高于文献报道,特别是宫颈鳞状上皮病变的检出率明显高于文献报道[4]。分析其原因可能是高级别鳞状上皮内病变常伴有累及腺体,镜下往往表现为深染拥挤细胞簇,当未见到明确单个或团状高级别鳞状上皮细胞时,而这些细胞团貌似有非典型腺细胞特征时可能会判读为AGC,因此对深染拥挤细胞簇的认识目前仍然较困难。国内外研究提示,AGC大部分组织学随访为良性结果,但仍有一小部分伴有严重宫颈或子宫内膜病变。本研究AGC中检出HSIL及以上病变达22.6%,与文献报道AGC伴发严重组织学病变的比例为16.7%~40.7%[5,6,7,8]相符。

  二、年龄在AGC组织学随访结果中的意义

  本研究中年龄≤40岁AGC患者严重宫颈病变(包括HSIL及宫颈癌)的发生率远远大于子宫内膜病变,差异有统计学意义,提示宫颈病变发生率趋于年轻化。在临床实际工作中,宫颈高度鳞状上皮内病变与AGC在形态上有许多相似之处,尤其在诊断医生经验不足时易将两者混淆。因此对于≤40岁的AGC患者首先建议行阴道镜检查及宫颈管搔刮。本研究中年龄>40岁患者宫颈病变及子宫内膜病变的发生率相近,与文献报道腺上皮病变尤其是子宫内膜癌的发生趋于老年化有所不同[6,7,8],可能与不同实验室之间对AGC识别及诊断经验有关。因此对于>40岁的AGC患者,临床医师应进行全面处理,包括行阴道镜检查、宫颈活检及分段诊刮,这样才能避免漏诊。综上所述,在对AGC患者进行随访时要考虑年龄因素对于预估潜在病变的范围和临床诊断具有重要意义。

  三、AGC与HR-HPV感染状况的关系

  现已明确宫颈鳞状上皮内癌前病变及宫颈癌是由于高危型人乳头瘤病毒的持续感染所致。近年来研究显示,宫颈原位腺癌及腺癌的发生亦与HR-HPV密切相关,Cleveland等[9]研究显示,约57%原位腺癌中检测到HPV16型阳性,38%检测到18型阳性。本研究AGC患者HR-HPV阳性率34.5%,与国内报道AGC患者HR-HPV阳性率37.61%相近[10],略低于国外基于一项纳入12篇研究的Meta分析结果,该研究发现约40%AGC患者HPV阳性[11]。

  此外,Castle等[5]研究显示,>50岁细胞学为AGC女性,HPV检测阳性患宫颈癌风险为10.5%,患宫内膜癌的风险为0。本研究宫颈病变HR-HPV阳性率高达50%,而子宫内膜癌阳性率仅为0.6%,与文献报道[5]相符。本研究HR-HPV阳性患者中鳞状上皮病变检出率明显高于HR-HPV阴性者(P<0.01),以上结果与对AGC患者进行HR-HPV检测,预测HSIL发病风险有重要意义的观点一致[2]。本研究中,HR-HPV阴性与阳性两组患者宫颈腺癌的检出率相近,这可能提示了一部分宫颈腺癌与HR-HPV不相关,或许与我们研究例数较少有关,有待扩大病例数进一步进行研究。因此,HR-HPV检测在AGC患者随访中很有必要,并且HR-HPV阳性在评估患者宫颈病变风险方面是有用的,可以提高宫颈病变的检出率。

  一直以来,在实际工作中对AGC的细胞学诊断经常是有难度的,并且重复性较差。这需要满意的取材和制片,以及细胞病理医师扎实的病理组织形态学基础,还须对患者年龄病史进行准确详细的了解来进行综合判断,以提高对患者的阳性检出率。

  综上所述,本研究中AGC在子宫颈细胞学筛查中的检出率虽然非常低,但尚有一小部分伴有严重宫颈或子宫内膜病变,并且在不同年龄组发生率有明显差异,同时,不可忽视HR-HPV检测在AGC分流中的引导作用。国外也有相关文献显示P16/Ki67细胞双染在组织学上已证实的宫颈腺上皮病变当中是有诊断价值的[12],但目前没有大样本的数据。因此,AGC患者除年龄之外HR-HPV检测结果对AGC患者的分流及管理也至关重要。

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