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热量限制的延衰机制及其模拟物

来源:原创论文网 添加时间:2020-07-28

  摘    要: 热量限制是一种有效的延缓衰老的方法,它不仅能延长实验动物的寿命,还能推迟和减少多种老龄相关疾病的发生,但长期严格的热量限制对人类较难实施,因此类似的人体试验相对较少。基于对热量限制抗衰老作用机制的研究促使了热量限制模拟物的出现,使得热量限制这种延衰策略在人类施行成为可能。本文介绍了热量限制延衰机制的最新研究进展,并根据热量限制模拟物作用机制的不同,分别对下游型热量限制模拟物AMPK激活剂、m TOR抑制剂和Sirtuins激活剂,及上游型热量限制模拟物2-脱氧葡萄糖、D-葡糖胺和壳聚糖进行综述。

  关键词: 热量限制; 热量限制模拟物; 抗衰老;

  Abstract: Caloric restriction( CR) is a very effective method to delay aging. It not only extends the life span of experimental animals,but also delays and reduces the incidence of a variety of age-related diseases. However,CR is not a long-term anti-aging strategy that can be applied to humans as it has many unknown effects on humans. Therefore,research into the anti-aging mechanism of CR has led to the emergence of CR mimetics,which appears to be more suitable for application in human. This review summarizes the latest research progress on the anti-aging mechanisms of CR. It also discusses the advances made in the research relating to the downstream caloric restriction mimetics,including AMPK activator,m TOR inhibitor and Sirtuins activator,as well as the upstream caloric restriction mimics,including 2-deoxy glucose,d-glucosamine and chitosan.

  Keyword: calorie restriction(CR); calorie restriction mimetics(CRM); anti-aging;

  衰老是一种渐进、不可避免的生物学过程,涉及每个器官和组织广泛的慢性改变,并且与癌症、心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病等多种疾病相关联,其生物学机制极其复杂,迄今尚未被完全阐明。

  总体上讲,衰老是一个损伤逐渐积累的过程,这些累积的损伤逐渐损害生物功能,降低生物体抵抗代谢压力的能力,使生物体生理器官的功能随时间逐渐衰退并最终导致生物体死亡。衰老的生物学特征是指分子和细胞损伤积累所导致的细胞和组织器官结构与功能的异常。近年来在分子和细胞水平上归纳出衰老相关的生物学特征主要包括:基因组的不稳定性、端粒损耗、表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失、营养状况感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变等九大特征[1]。迄今已经提出了一系列的延衰策略,包括热量限制(caloric restriction,CR)、激素治疗、老化细胞溶解剂(senolytic)类药物、端粒酶激活等[2]。其中CR及其模拟物的抗衰老作用研究近年来取得了空前的进展。实验表明,CR不仅能够延长实验动物的寿命,还能够推迟多种老龄相关疾病如肿瘤、心血管疾病、II型糖尿病等的发病并降低其发病率,是迄今发现的除遗传操作以外最有效的延缓衰老的方法[3]。

  一、热量限制(CR)及其延衰机制

  CR是指在为生物体提供充分的营养成分,保证其不发生营养不良的情况下,减少每日饮食总热量的20%~60%,因此CR又称为饮食限制(dietary restriction,DR)。这是一个相当严格的长期干预过程,实验证明这项措施可以有效地延缓衰老、延长寿命。早在1935年,McCay等[4]就最早报道了减少每日摄取总热量的40%,可使大鼠的平均寿命和中位数生存期延长50%。近年来,这一观察结果已在大量模型生物中得到验证,结果表明CR不仅延长生物寿命,而且大大降低心血管疾病、糖尿病和一些癌症等年龄相关疾病的发病率[5]。
 

热量限制的延衰机制及其模拟物
 

  CR的延衰机制主要分为两个方面:一方面是通过调控细胞内的多条信号通路来发挥促长寿效应;另一方面是通过降低葡萄糖和胰岛素的水平来达到抗衰老的目的。与CR有关的信号通路包括AMPK、m TOR和Sirtuins等[6]。这些信号通路不仅涉及细胞能量代谢状态的感应,还直接或间接调控细胞生长、线粒体功能、自噬和应激反应。

  AMPK即AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase),是一种高度保守的异源三聚体蛋白质激酶,它能够通过感受细胞内AMP/ATP比率来感知细胞内能量状态。当CR导致细胞内营养不足时,ATP的合成减少,AMP含量增加,使得AMP/ATP上升,AMPK被激活。激活的AMPK进一步通过激活磷酸果糖激酶2(PFK2)增加糖酵解,并通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1(PGC-1α)触发线粒体生物合成,促进糖脂代谢,以此增加ATP的合成,维持细胞能量稳态[7]。除了调节能量代谢外,AMPK还可通过激活FOXO3a和Nrf2等转录因子来上调多种抗氧化酶的表达,激活细胞的抗氧化防御系统,提高细胞的抗氧化能力,并通过抑制m TOR信号通路激活自噬机制,提高细胞应对应激损伤的能力[8]。因此,AMPK通路是介导CR的多种有益生物学效应的重要信号通路。

  m TOR是一类属于PI3K蛋白激酶家族的家族丝苏氨酸蛋白激酶,在细胞内形成两种信号蛋白复合体,即m TORC1和m TORC2[6]。其中m TORC1在蛋白质合成、细胞自噬及细胞生长过程中发挥重要的调控作用。m TORC1可以通过磷酸化4E-BPs和S6-激酶来阻断细胞自噬反应,同时促进蛋白质的翻译过程。因此,m TORC1是关闭细胞应激抵抗和自噬并开启蛋白合成的重要开关。m TORC1是AMPK下游的信号级联靶点。当细胞处于低能量水平状态时,会促进AMPK磷酸化激活进而抑制m TORC1,诱导细胞自噬[9]。因此,AMPK通路激活是细胞内抑制m TORC1通路的重要触发机制,激活自噬被认为是CR和抑制m TOR延衰的重要机制之一。此外,抑制m TOR还能抑制老化细胞(senescent cells)分泌促炎细胞因子,即所谓的老化相关的分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP),调控细胞内的线粒体数目(生物合成和线粒体自噬)和功能[10],增强细胞应对各种应激的能力,这些作用也可能与CR和抑制m TOR的延衰效应有关。

  Sirtuins是除AMPK和m TOR之外的另一种营养素感应器。Sirtuins是一类依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)的组蛋白去乙酰化酶。在能量不足的情况下,细胞内AMP水平的升高一般伴随着NAD+水平的升高[11]。此时,Sirtuins即可被细胞内高水平的NAD+激活。Sirtuins是典型的营养剥夺和生长抑制信号,SIRT1是目前研究最广泛的一类Sirtuin蛋白,调控细胞凋亡、衰老、以及能量代谢等[12]。研究发现,SIRT1过表达小鼠体内的稳态血糖及胰岛素敏感性均有提高,SIRT1可通过刺激细胞自噬进而延长小鼠寿命。CR激活SIRT1还可以通过下调编码细胞因子的基因来降低炎症水平。再在激活的巨噬细胞中,SIRT1使NF-κB复合物RelA/p65脱乙酰化,从而降低与年龄有关的炎症反应的发生。AMPK也磷酸化SIRT1,导致其活化。同时,SIRT1也可通过促进AMPK上游的肝激酶B1(LKB1)的去乙酰化进而激活AMPK通路[13]。AMPK和SIRT1有共同的靶点,如p53,这意味着这些蛋白在控制CR介导的基因表达和细胞功能变化中起着关键作用,从而提高健康和寿命。

  除SIRT1外,SIRT2也是Sirtuin家族中与能量密切相关的蛋白,在能量不足的情况下SIRT2的表达增多,而在能量过剩的状态下,它的表达则会受到抑制。有研究发现,在接受了18个月热量限制处理的小鼠中,SIRT2在其白色脂肪组织和肾脏中表达水平显着升高[14]。SIRT2也是CR作用的关键蛋白,研究发现它能够去乙酰化并激活FOXO3,被激活的FOXO3刺激FOXO靶基因p27-Kip1、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶的表达,从而增加了机体抗氧化应激的能力[15]。SIRT2在胞浆中还可使FOXO 1去乙酰化来调节自噬[16]。除此之外,SIRT2还能够防止有丝分裂过程中的染色体不稳定、抑制肿瘤的发生,参与多种代谢过程,如糖代谢、脂代谢等。因此,SIRT2在延缓衰老和衰老相关疾病方面也起到了重要作用。

  二、CR模拟物(CR mimetics,CRM)

  虽然在多种实验动物模型中确定了CR具有十分有效的延缓衰老的作用,但这种方法似乎并不适合于人类。因为CR是一个相当严格的长期干预过程,需要极强的自制力,否则极难实现,因此关于CR对人体生物学影响的研究相对较少;另外,初步的人体试验也发现了一些CR的不良作用,如导致骨质疏松、性欲减退、体力和耐力丧失、调节体温能力下降等[17]。但是关于不同类型的禁食对人体生物学影响的研究近年来受到越来越多的重视,最近报道的一项人体试验结果表明隔日禁食(ADF)可为健康中年人带来多重有益作用,包括:降低体重、改善心血管与血压情况、减少腹部脂肪等。进一步的实验研究发现ADF能够产生一些有益的生物学效应,包括:波动性地下调蛋氨酸水平,降低胆固醇水平,降低炎症相关标志物s ICAM-1的水平,降低影响人类长寿的激素———三碘甲状腺原氨酸的水平,减少了脂毒性躯干脂肪量,以及持续升高酮体水平等。这些生物学效应均会对机体产生积极的影响,有助于延缓衰老,延长寿命。但ADF并不适合于所有人,ADF对于不同人群的影响仍需进行深入探索[18]。另外一个方面,通过对CR延衰机制的大量深入研究,1998年Lane等人首次提出了CRM的概念:(1)它应该与CR对机体产生的代谢和生理活动的效应一致;(2)它不需要机体长期控制食物的摄入;(3)它能够激活与CR延衰机制一致的信号通路;(4)它能够达到延缓衰老并且减少与年龄有关疾病的作用[19]。CRM便于服用,并且可对机体产生类似CR的有益效应,更有可能使CR这种延衰策略在人类中得以施行。

  当前CRM被分为上游CRM和下游CRM[20]。下游型CRM作用于细胞内信号系统,并在下游途径上发挥与CR相同的作用。上游型CRM针对能量代谢系统的作用机制并在上游方向上传输信号,来模拟CR作用。对于下游型CRM,根据其对CR有关的信号通路的调控作用将其分为:AMPK激活剂、m TOR抑制剂和Sirtuins激活剂。上游型CRM是具有能量代谢抑制作用的化合物,主要是对葡萄糖代谢具有重要的调节作用。

  (一)下游型CRM

  1.AMPK激活剂:很多药物已被证明可通过激活AMPK信号通路而对机体产生类似CR的有益效应。其中代表性药物是二甲双胍和阿司匹林。

  二甲双胍是一种胍类降糖药,通过抑制肝糖异生和降低胰岛素水平来治疗II型糖尿病。2014年的一项关于该药物长期作用的研究发现,服用二甲双胍的II型糖尿病患者的寿命相较于不患病且未服药的对照组人群更长,并且服用二甲双胍的患者患癌症及相关死亡风险降低,认知功能提升[21]。关于二甲双胍抗衰老的机制,有证据表明二甲双胍对线粒体呼吸链复合物I有轻度特异性抑制作用,能够调节线粒体产生ATP,提高AMP/ATP比率,激活AMPK信号通路,降低胃肠道对葡萄糖的吸收并增加胰岛素的敏感性[22],达到了维持健康、延长寿命的目的。临床研究结果表明,给予二甲双胍的糖尿病患者与非糖尿病患者和给予非二甲双胍治疗的糖尿病患者相比,死亡率显着降低。此外,二甲双胍使用者的癌症发病率低于非糖尿病患者;与非二甲双胍治疗的糖尿病患者相比,二甲双胍使用者的心血管疾病的发病率也明显降低[23]。老年人摄入二甲双胍可显着降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的量[24]。因此,二甲双胍能够通过充当抗氧化剂的角色,来延长寿命并维持健康。

  阿司匹林,又称乙酰水杨酸(ASA),是一种非甾体抗炎药。与二甲双胍一样,它也被证明是通过激活AMPK信号通路来达到延衰的作用[25]。研究发现,ASA能够延长小鼠的中位数寿命,在人类结肠癌细胞中可以激活AMPK信号通路并抑制m TOR通路[26],并且通过激活AMPK和Dad-16/FOXO3信号通路延长线虫的寿命[25]。该化合物可以降低人类患癌症的风险,诱导癌细胞中促凋亡基因的表达[27]。临床研究已经证明了,阿司匹林可以用于预防与年龄有关的疾病,包括心血管疾病和人类癌症[28]。例如,每天服用600 mg阿司匹林,持续25个月,可降低遗传性结直肠癌携带者的癌症发病率[29]。偶尔使用阿司匹林还可预防血管疾病和癌症的发生[30]。

  2.m TOR抑制剂:大量研究表明,下调m TOR信号通路能够增加线虫及果蝇的寿命[31]。雷帕霉素是m TOR信号通路的主要抑制剂。雷帕霉素是一种大环内酯类化合物,是一种免疫抑制剂,主要用于器官移植所引起的免疫排斥反应。研究表明雷帕霉素可减缓实验小鼠肌腱的硬化速度和肝脏功能的退化速度,减少与衰老有关的骨质疏松,逆转心脏老化,并控制慢性病症反应[32]。然而,长期使用雷帕霉素也会产生许多副作用,包括降低胰岛素敏感和糖耐受、糖尿病新发风险增加、病毒和真菌感染风险增加以及脱发等。副作用产生的主要原因在于雷帕霉素不仅会抑制m TORC1,而且也能够在体内破坏包括肝脏、脂肪组织和骨骼肌在内的多个组织中的m TORC2[33]。由于雷帕霉素对m TORC2也发挥抑制作用,从而产生一系列严重的副作用。因此,开发一种选择性抑制m TORC1的雷帕霉素衍生物,将会在抗衰老领域产生重大的影响。

  3.Sirtuins激活剂:Sirtuins由于在CR导致的生理反应中起关键调节作用而吸引了大量的关注,寻找sirtuins的激活剂已成为许多抗衰老研究的目标。研究表明,大量的植物天然化合物如槲皮素、杨梅素、苦味酚及白藜芦醇等均具有激活SIRT1的作用。其中,白藜芦醇是第一个发现的SIRT1激活剂,目前已成为Sirtuins激活剂抗衰老研究的热点。白藜芦醇(3,5,4-三羟苯乙烯),是一种多酚化合物,常见于各种食物(像许多浆果、花生、葡萄和红酒)当中。有文献证明白藜芦醇对预防癌变,减少许多癌细胞系的增殖具有积极的影响[34]。考虑到癌症和心血管疾病都是与年龄相关的疾病,所以白藜芦醇被认为是一种潜在的抗衰老药物。在酵母、果蝇和线虫的实验研究中,白藜芦醇已经被证明具有增加寿命的作用。临床研究结果表明,当每天补充含白藜芦醇的葡萄糖营养剂一年时,心血管疾病患者血浆中高敏感C-反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和纤溶酶原激活剂抑制物-1(PAI-1)的指标均下降。此外,白藜芦醇的摄入改善了高危心脏病患者的血小板聚集,还使得糖尿病患者的胰岛素敏感性和相关代谢参数有所恢复,还会提高老年受试者的记忆能力和血管功能[35]。因此,我们可以认为白藜芦醇对于衰老造成的机体变化具有明显的改善作用。

  (二)上游型CRM

  1.2-脱氧葡萄糖:2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)是葡萄糖衍生物,通过抑制己糖激酶2(HK2)来抑制糖酵解,是第一个提出的热量限制模拟物。2DG早已被证明能够降低血液中葡萄糖和胰岛素的循环水平,这正是CR抗衰老的一个重要机制。除此之外,2DG还可以预防多种与年龄有关的疾病,像癌症、高血压、糖尿病等[20]。研究表明,2DG能够抑制线虫糖酵解产生ATP,从而增加线粒体的呼吸作用。通过线粒体呼吸作用产生的活性氧刺激了线虫体内的二级应激防御系统,降低了其氧化应激水平,进而延缓与年龄相关的疾病,并延长寿命[36]。尽管2DG显示出与CR相似的效果,也在线虫实验中证明了它的确具有延长寿命的作用,但这仅限于低剂量的2DG。当生物体连续暴露于高剂量的2DG中,会导致葡萄糖的减少和硫醇代谢紊乱,从而导致细胞毒性[37]。

  2.D-葡糖胺:D-葡糖胺(GlcN;2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖)是一种流行的膳食补充剂,可有效预防和治疗人类的骨关节炎,同时它也是一种糖酵解抑制剂。有研究证明GlcN可延长线虫和小鼠的寿命,其作用机制与2DG类似。GlcN通过葡萄糖转运体进入细胞抑制糖酵解,并激活AMPK信号通路诱导储存脂肪的代谢、增强线粒体的呼吸作用[38]。呼吸作用的增强可诱导细胞内活性氧的暂时性升高,使得抗氧化酶的活性、抗氧化应激性和存活率增加。除了抑制糖酵解、增强呼吸作用之外,促进细胞自噬也是GlcN延长寿命的重要机制之一[39]。已有临床试验证明,GlcN的确能够降低死亡率[40]。

  3.壳聚糖:壳聚糖是由氨基葡萄糖和N-乙酰氨基葡萄糖共聚物组成的天然多糖,由甲壳类动物硬壳中的几丁质部分去乙酰化而形成的。长期摄入壳聚糖可显着降低血糖、血脂水平,并延长寿命。检测长期喂食壳聚糖的高糖饮食大鼠的血糖水平,可观察到血糖水平明显降低,并且也改善了糖耐量和胰岛素耐量受损的情况[41]。另有实验证明,壳聚糖能够改善由高脂肪/高胆固醇饮食加剧的大鼠脂质结构变化,提高胰岛素敏感性[42]。在一项包含28例血浆甘油三酯水平>150 mg/dL的患者的临床实验中,给予壳聚糖4个月后,总胆固醇降低8%,低密度脂蛋白(LDL)胆固醇降低2%,甘油三酯降低19%,高密度脂蛋白(HDL)胆固醇升高14%[43]。在另一项临床试验中,向116例肥胖患者给予3200mg壳聚糖12周,他们的血清LDL胆固醇明显降低[44]。由于脂质代谢与葡萄糖代谢密切相关,因此壳聚糖作为热量限制模拟物,达到延缓衰老的作用很有可能是通过改善脂质代谢和葡萄糖代谢来实现的。

  三、结语与展望

  人体衰老是一个不可避免的生理性过程,该过程伴随着多种衰老相关疾病的发生。衰老机制非常复杂,目前还没有发现具有整体意义的延衰策略,所以对衰老机制的研究无疑将会为延衰策略提供更多的方向。CR已在动物实验中被充分证明是有效的延衰策略,但关于CR对人体生物学影响的研究相对较少,基于CR机制发现的CRM具有更大的人体使用的可能性,CRM的使用可能会为延缓衰老提供可行有效的策略。

  目前已经有一些临床数据证明,CRM能够改善年龄相关疾病患者的情况,并且也防止了相关并发症的发生。CRM在患有疾病的机体上的研究居多,而对于健康人的作用现在尚不清楚。因此,我们仍需继续探索CRM对于健康个体的具体影响。此外,目前CRM只是一种药物单独使用,而多种CRM联合使用能否发挥更突出的治疗效果仍需探索。这些进一步的研究,将会开辟一条新的、更加可行的延衰途径。

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