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肠道微生物对骨骼质量的影响机制探析

来源:原创论文网 添加时间:2021-02-22

  摘    要: 人体肠道内的细菌、真菌、病毒、古细菌等共计1000余种微生物共同构成了人体肠道微生物群。肠道微生物在人类黏膜屏障功能、免疫功能、内分泌功能、消化及能量代谢的调节过程中发挥着重要作用。近几年研究发现肠道微生物也能调节骨骼代谢过程。肠道微生物影响骨骼质量的方式主要包括促进炎性因子的表达以刺激破骨细胞生成、作用于内分泌轴调控成骨细胞和破骨细胞活化水平、释放酸性代谢产物形成有利于钙离子吸收肠道环境。另外,肠道微生物还参与调控雌激素水平下降引起的骨丢失过程。可见肠道微生物对骨骼质量的调节作用是双向的,笔者将对此进行简要概述。

  关键词: 肠道微生物; 骨量减少; 骨量累积; 双向调节;

  Abstract: A total of more than 1000 microbes,such as bacteria,fungi,viruses,and archaea in the human gut,together constitute the human gut microbiome. Intestinal microorganisms play an important role in the regulation of human mucosal barrier function,immune function,endocrine function, digestive function, and energy metabolism. In recent years, it has been found that intestinal microorganisms can also regulate bone metabolism. The ways that intestinal microorganisms affect bone quality mainly include stimulating osteoclast formation by promoting the expression of inflammatory factors,regulating the activation level of osteoblasts and osteoclasts by acting on the endocrine axis,and releasing metabolites to form an acidic intestinal environment which is conducive to calcium absorption. In addition,intestinal microorganisms are also involved in the regulation of bone loss caused by the decrease of estrogen level. Therefore,intestinal microorganisms have two-way regulation on bone quality,which are briefly summarized in this paper.

  Keyword: intestinal microorganism; bone mass loss; bone mass accumulation; bidirectional regulation;

  原始骨骼一经形成便进入改建的过程,此时破骨细胞作为骨骼改造的拆迁队完成了“拆”工作,成骨细胞作为施工队完成“建”的工作。骨骼重建过程中,“拆”和“建”活动的动态平衡是骨骼生长更新的基础,若破骨活动超过成骨活动,骨量将逐渐流失并最终导致骨质疏松症的发生。近几年研究发现,肠道微生物群不仅能影响诸多肠内外疾病的发病,还能调控骨骼的合成与分解代谢。肠道微生物不仅能通过调节免疫功能影响宿主炎性因子释放、破骨细胞活化及炎性骨丢失的进程,还能作用于多种调节成骨细胞和破骨细胞分化的始动因子来协调这两种细胞的比例;部分微生物还能促进钙离子的吸收及肠道黏膜屏障的修复过程,这说明调节肠道微生物的构成可以成为防治骨质疏松症的新靶点。
 

肠道微生物对骨骼质量的影响机制探析
 

  1 、骨生长过程和骨质疏松概述

  原始骨骼的形成由骨髓间充质多能干细胞分化为前成骨细胞触发,前成骨细胞能分泌类骨质并包埋于其中,类骨质矿化后就形成原始骨骼,前成骨细胞则进一步分化为成骨细胞。骨改建过程由巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、核因子κB配体(RANKL)等诱导造血干细胞分化为破骨细胞而触发。破骨细胞不仅能分泌乳酸等酸性物质促使骨组织矿盐沉积溶解吸收还能释放组织蛋白酶及胶原溶解组织蛋白酶等破坏骨基质、形成骨吸收陷窝[1]。此后成骨细胞分泌Ⅰ型胶原蛋白修复骨基质的缺损,并吸引矿盐以羟基磷灰石晶体的形式沉积以增加骨骼强度[2]。故骨改建是破骨活动和成骨活动的共同结果。

  骨质疏松症(osteoporosis,OP)是以骨量减低、骨组织微结构损坏,骨脆性增加、骨折容易发生为特征的代谢性骨病[3]。人体骨量在30岁左右达到峰值状态,此后破骨活动超过成骨活动,骨量逐渐减少,故骨质疏松症的发病率随年龄的增长呈上升趋势。此外,性激素缺乏、维生素D摄入不足及肾功能不全等因素也参与了骨骼质量的负性调节过程。根据国家卫健委2018年发布的流行病学调查结果,我国65岁以上人群骨质疏松症的患病率高达32.0%,其中女性为51.6%,男性为10.7%。骨质疏松症最严重的并发症是骨质疏松性骨折,好发于脊柱、髋部、前臂等部位。骨质疏松性骨折的发生会导致患者的病死率和残疾率增加,故骨质疏松症又被称为老年人群“沉默的杀手”。

  2 、肠道微生物群及其对健康的影响

  肠道微生物的种类超过1 000种,总数约1014,所含基因数约为人的100倍[4],因此肠道微生物群被誉为人体的“第二基因库”。微生物群的组成包括细菌、真菌、病毒及古细菌等;细菌中最主要的四大门类包括拟杆菌、厚壁菌、放线菌和变形杆菌,其中拟杆菌和厚壁菌占细菌总和的90%以上。微生物的数量和种类在肠道不同部位并非平均分布,一般来讲越靠近远端肠腔微生物的数量越多且厌氧菌的比例越高[5,6]。不同年龄段人群的肠道微生物组成也不是一成不变的,随着年龄的增长,拟杆菌、乳酸杆菌、普氏菌、双歧杆菌等数量下降,肠杆菌、瘤胃球菌等数量增加[7]。

  微生物群结构的变化不仅与炎症性肠病、胃肠炎、肠道肿瘤等肠内疾病的发生有关[8,9],还能影响非酒精性脂肪肝、癌症等肠外疾病及肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发病[10,11,12,13]。经证实类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等免疫系统疾病的发生也受肠道微生物的调节[14]。近年来研究发现肠道微生物在骨骼质量的调节中也起了重要作用,比如:肠道微生物既能促进肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1(IL-1)等表达来诱导破骨细胞增殖及骨的分解代谢过程,也能抑制M-CSF的表达来减少破骨细胞活化。另外,肠道微生物还能通过升高胰岛素样生长因子(IGF-1)水平来诱导成骨细胞增殖并促进钙吸收为骨骼矿化提供物质条件。

  3 、肠道微生物与骨量减少

  Williams和Cox等先后给小鼠补充四环素和低剂量的青霉素,发现接受抗生素治疗的小鼠获得了更高的骨量[15,16]。通常抗生素的使用会破坏肠道微生物群稳态、减少肠道活菌的数量和种类,故Williams和Cox等观察到的现象可能是抗生素杀灭了肠道中对骨骼分解代谢起促进作用的微生物引起的。Sjogren等[17]发现与常规饲养的小鼠相比,无菌小鼠获得更高水平的骨小梁数量、皮质骨面积以及更低水平的CD4+T细胞、CD11b+/GR1破骨细胞前体、IL-6、TNF-α及血清5-羟色胺(5-HT)含量。这与2016年Li等[18]观察到的结果一致。这些现象进一步表明肠道微生物促进骨量丢失的过程与炎性反应的激活有关,但上述研究都只提供了肠道微生物引起骨量丢失的间接证据,没有揭示引起骨量异常的微生物菌种。Ohlsson等[19]发现无菌小鼠体内TNF-α及破骨细胞生成因子减少的现象可以被NOD1和NOD2免疫信号通路失活逆转,推测肠道微生物可能是依赖NOD1和NOD2信号通路上调TNF-α并活化破骨细胞的。细菌细胞壁中的二氨基庚二酸(i E-DAP)和胞壁酰二肽(MDP)分别是NOD1和NOD2的配体[20],这两种物质可能介导了骨骼质量的下降过程。RANKL/OPG比例升高是破骨细胞活化的有效刺激因素,Novince等[21]发现与无菌小鼠相比,常规饲养小鼠的RANKL含量及破骨细胞活动水平明显升高,证明肠道微生物也能通过调节RANKL/OPG比例来诱导破骨活动。Yano等[22]发现孢子形成菌能催化肠道5-HT产生,有学者认为5-HT作为一种神经激素能作用于脑-肠-骨轴参与肠道微生物对骨骼强度的调节,而常规饲养小鼠较无菌小鼠相比5-HT水平更高、骨质量更低的发现[17]也证实了肠道微生物对骨骼质量的负性调节与5-HT水平升高有关。5-HT可能是通过与5-羟色胺受体1B(5-HT1BR)和环腺苷酸反应元件结合蛋白(CREB)结合来抑制成骨细胞增殖的[23]。

  4 、肠道微生物与骨量增加

  GH/IGF-1轴是一条调节骨骼代谢的内分泌通路。Novince等[21]发现与无菌小鼠相比,正常喂养小鼠的IGF-1水平偏低且成骨细胞活动受到抑制,认为肠道微生物能作用于GH/IGF-1轴干扰了成骨活动。而Yan等[24]发现长期接受抗生素治疗小鼠的IGF-1水平下降、成骨活动减弱。这说明肠道中也存在能促进IGF-1分泌及成骨细胞活化的微生物菌种,抗生素的使用导致了这些菌种含量的下降。相对而言,动物培养的无菌环境是一种较为理想而又难以实现的情况,而生理状况下的人类活动几乎都在有菌环境下进行,因此Yan等[24]的发现对人为干预骨骼代谢过程更有指导意义,通过比较抗生素使用前后肠道微生物组成的变化可以明确作用于GH/IGF-1轴对骨骼质量起正向调节作用的微生物菌种。此外,有研究发现双歧杆菌不仅能下调RANKL/OPG比例,减少破骨细胞活化,还能上调宿主Bmp-2和Sparc基因的表达[25],而Bmp-2基因表达能促进成骨细胞分化,Sparc基因的表达能促进骨的矿化。除了通过对成骨活动的促进作用以增加骨骼质量,肠道微生物还能抑制破骨活动以维持骨骼稳态,比如:罗伊氏乳杆菌[26]能通过减少Trap 5的表达和RANKL再活化、降低T淋巴细胞水平、抑制TNF及Wnt10产生等方式抑制宿主破骨细胞活化。肠道梭状芽孢杆菌能富集以调节性T细胞(Tregs)与辅助T细胞(Th)为主的T细胞群,CD4+CD25+Fox P3+Tregs能通过CTLA-4抑制M-CSF的产生,间接减弱M-CSF对破骨细胞成熟的催化作用[27]。

  维生素D能通过减轻肠道炎性反应、降低肠壁通透性的方式拮抗炎性骨量流失[28],而鼠李糖杆菌[29]能增加肠壁细胞维生素D受体(VDR)基因表达以促进维生素D的吸收;罗伊氏乳杆菌[30]也能升高循环25羟维生素D水平。肠道微生物还能分解膳食纤维产生的短链脂肪酸(SCFAs),通过SCFAs降低肠道PH、增加肠壁细胞对钙离子的吸收能力的作用促进离子钙的吸收[31],为骨骼矿化提供物质准备。这说明分解膳食纤维产生SCFAs是肠道微生物保护骨质量的另一有效途径,增加膳食纤维的摄入对骨骼健康是有益的。

  5 、肠道微生物双向调控雌激素水平下降后的骨量流失过程

  雌激素能作用于Wnt/β-Catenin[32]及Notch信号通路[33]调节骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化,雌激素缺乏是骨量流失的促进因素。此外,雌激素能刺激丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)表达,MAPK作用于磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)信号通路能上调肠道上皮连接蛋白的表达维持肠道黏膜屏障的完整性。雌激素缺乏时肠道黏膜屏障功能减弱,这种改变为肠道微生物激活宿主的免疫功能诱发炎性骨丢失提供了物理条件。而Li等[18]发现与无菌雌激素缺乏小鼠相比,常规饲养的雌激素缺乏小鼠T淋巴细胞扩增,肠道和骨骼的TNF、RANKL水平升高,破骨细胞数量增加,骨分解代谢旺盛,这证明肠道微生物对雌激素缺乏引起的炎性骨丢失进程起促进作用。目前引起破骨细胞增殖的细胞因子是由肠道微生物刺激肠道免疫细胞产生后再穿过肠壁间隙经循环运输到骨髓的,还是肠道抗原穿过肠壁进入循环后刺激细胞免疫产生的还存在争议。有一种观点认为肠道菌群移位及穿透肠壁的现象虽然存在,但极少发生在健康宿主中,故这些细胞因子先于肠道产生,再经肠道吸收后运输到骨骼的可能性较大。此外,部分肠道微生物能抑制雌激素缺乏引起的骨量流失。比如:鼠李糖杆菌能逆转雌激素减退后MAPK活性丧失[34],通过稳定肠黏膜的通透性来减少肠源性免疫应答介导的破骨细胞增殖。双歧杆菌[25]能升高性腺切除大鼠血清骨钙素(OC)浓度及成骨细胞水平,降低血清交联C-末端肽(CTX)浓度和破骨细胞数量,逆转雌激素缺乏引起的骨吸收和骨质量减少。因此,推测肠道微生物可能对女性绝经后骨质疏松的发病过程也有双向调节作用。

  综上所述,肠道微生物群能同时调控骨骼的合成代谢及分解代谢。调节肠道微生物的构成、增加对骨骼健康有促进作用的微生物含量可能是延缓骨量流失的速度、防治骨质疏松症的有效途径,因此找到更多有促进骨量累积、抑制骨量流失作用的微生物菌种意义重大。另外,目前肠道微生物影响骨骼质量的研究多为动物实验,这些微生物对人类宿主骨骼质量的调节作用仍是今后研究的重点。

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