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痒觉调控的外周机制和中枢机制

来源:原创论文网 添加时间:2021-03-25

  摘    要: 痒是一种由多种原因引起的伴有搔抓欲望的不愉快主观感觉。长时间持续的慢性痒在临床上是一种折磨患者的难治性疾病。现阶段已经初步确定了相关的受体和信号通路,以及不同致痒介质的作用机制;然而对痒觉的传递与调控,尤其是调控机制仍不够了解,还有许多问题亟待解决。将研究结果应用到瘙痒的临床治疗和止痒药物的研发才是最终目的。本文总结了关于痒觉现有的研究成果,针对神经系统各层次在痒觉信息调控中的作用进行了总结和综述。

  关键词: 痒; 调控; 外周机制; 脊髓机制; 脊髓上机制;

  痒是由多种皮肤病和全身性疾病引起的一种不愉悦主观感受,常伴有搔抓欲望,是人与动物的本能行为。对于蚊虫叮咬、皮肤炎症等引起的短暂的轻度瘙痒可采用搔抓、涂药来止痒;但是对于重度瘙痒,搔抓常常不但不止痒反而越抓越痒。慢性严重性瘙痒治疗较为困难,往往需要在个体化的基础上采取综合疗法。现在常采取外用激素和紫外线光疗法,但效果并不理想,主要原因在于我们对痒觉的传递与调控机制仍不够了解。本文对近年来有关痒觉的调控机制研究进行了综述,以期为瘙痒的临床治疗和止痒药物的研发提供参考。

  1、 痒觉调控的外周机制

  1.1、 常见外用药物的止痒机制

  抗组胺药物通过阻断组胺受体治疗过敏性炎症,组胺(histamine)是一种自体活性物质,它以无活性结合型存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中。有研究证实,肥大细胞诱导瘙痒的传感器是背根节(dorsal root ganglion,DRG)中的利钠肽b (natriuretic polypeptide b,NPPB)能神经元,因为该神经元对肥大细胞释放的物质(如组胺)有直接的反应[1]。人体内的组胺受体可以分为4型:分别是H1R、H2R、H3R和H4R,这4种类型组胺受体均为G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs),通过G蛋白转换细胞外信号至细胞内第二信号系统。Ohsawa等[2]研究发现,H1R和H4R拮抗剂的联合使用能抑制皮肤瘙痒和炎症。外用第1代抗组胺药治疗特应性皮炎、钱币样湿疹、硬化性苔藓、慢性单纯性苔藓及其他局部或泛发性瘙痒有肯定的疗效,该类药物包括多塞平乳膏、苯海拉明乳膏等[3]。
 

痒觉调控的外周机制和中枢机制
 

  激素类外用药可以起到抗炎抗过敏的作用。炎症性皮肤病如特应性皮炎、银屑病等引起的瘙痒,外用激素是有效的选择。通常对非肥厚性皮损或薄嫩部位皮损选择弱中效激素,包括地奈德、丙酸氟替卡松、丁酸氢化可的松等乳膏;对局限的肥厚性皮损可选择中强效激素包括糠酸莫米松、丙酸倍他米松、卤米松等。而对于非炎症性皮肤病或系统性疾病导致的瘙痒继发形成的皮肤苔藓化及痒疹也可选择中强效激素,以减轻皮肤瘙痒敏化对慢性瘙痒进程的促进作用[3]。

  局部麻醉药可作用于局部神经末梢或神经干,能暂时阻断感觉(传入)神经冲动的传导,使局部痛觉或痒觉暂时消失。该类药物可有效控制瘙痒,包括面部或肛周局限性瘙痒、慢性肾病所致的瘙痒以及神经病理性瘙痒如带状疱疹后瘙痒等,但对炎症性皮肤病引起的瘙痒疗效较差。该类药物包括1%或2.5%普莫卡因乳膏以及2.5%利多卡因和丙胺卡因混合乳膏等[3]。

  如含有樟脑、薄荷脑、桉油、冰片等的止痒药。这些药物涂抹在皮肤上通常会让人感觉到清凉,因为它们激活了冷觉的外周神经传感器瞬时受体电位M型8(transient receptor potential,melastatin member 8,TRPM8)通道,进而通过激活脊髓背角的抑制性中间神经元抑制痒觉信息传递,从而达到止痒效果[4]。

  1.2 、搔抓止痒的外周机制

  目前,人们普遍认为:搔挠会刺激同一皮肤部位的各种疼痛和触觉感受器,从而干扰痒觉感受的传递。痛觉和触觉感受器被激活,就会产生一种“周围抑制”效应,从而阻止痒感受器发出的痒信号,于是痒觉感受就被短暂地“关闭”掉了。但搔抓又可以增加炎性介质释放和刺激初级传入神经C纤维,从而导致更强的瘙痒和更多的搔抓。除了拮抗作用外,疼痛和瘙痒的相关介质也有广泛的重叠,包括神经生长因子(nerve growth factor,NGF)、瞬时受体电位(transient receptor potential,TRP)离子通道和蛋白酶激活受体(protease-activated receptors,PARS)等。如NGF对周围神经末梢的敏化是慢性瘙痒和疼痛的机制之一,除了急性敏化作用,NGF还引起伤害感受器的持久性结构变化(如出芽)。此外,NGF还会上调神经肽,尤其是P物质(substance P,SP)和降钙素基因相关肽(calcitonin-generelated peptide,CGRP),增强痛觉和痒觉的感受。化学性瘙痒包括组胺依赖和非组胺依赖两类。组胺诱导的痒觉传导由外周机械刺激不敏感的无髓C纤维介导,主要分布在真皮和表皮的分界处;非组胺诱导的痒觉传导则由一类机械热敏感的C纤维介导,主要分布在表皮,将刺激信号传递至DRG[5]。

  1.3 、针刺止痒的机制

  以往的研究证明,通过在相应的穴位放置电极进行经皮电刺激,可以达到减轻疼痛的效果[6]。临床研究证实,电针治疗变应性接触性皮炎(allergic contact dermatitis,ACD)在控制炎症、减轻瘙痒方面有效,尤其在止痒方面效果明显[7]。关于针灸治疗皮肤瘙痒的可能机制有:(1)针刺可降低慢性荨麻疹患者血清组胺及总Ig E水平,从而有效抑制活跃的变态反应;(2)针刺在一定程度上可以抑制嗜酸性粒细胞的聚集和活化,起到治疗炎症及抑制瘙痒的作用[8];(3)针灸可能通过抑制肥大细胞释放多种瘙痒介质来发挥止痒作用[9];(4)电针可通过激活κ-阿片肽受体(kappa opioid receptor,KOR)而发挥止痒效应[10];(5)针灸可能通过激活C类纤维消耗神经递质,从而产生快速耐受达到止痒效果[11]。

  2 、痒觉调控的中枢机制

  2.1 、脊髓机制

  2.1.1、 痒觉在脊髓水平的传递

  目前,对于痒觉在脊髓水平的传递仍存有争议,总体来看可以归纳为:外周初级传入纤维将痒觉信息传入DRG中,促使DRG中的B型钠尿肽(natriuretic peptide B,NPPB)阳性神经元释放NPPB[12],其激活相应钠尿肽受体A (natriuretic peptide receptor A,NPRA)阳性的胃泌素释放肽(gastrin-releasing peptide,GRP)能神经元,促使GRP的释放,GRP再与GRP受体(gastrin-releasing peptide receptor,GRPR)结合,激活GRPR阳性中间神经元,通过脊髓-臂旁核或脊髓-丘脑束投射神经元,将痒觉信息向上位中枢传递。

  2.1.2、 痛觉在脊髓水平的传递

  疼痛是机体受到有害刺激时产生的不愉悦感觉,属于机体的自我保护机制。外周伤害性刺激通过初级传入纤维传入到DRG,激活DRG中的SP、CGRP、谷氨酸等阳性神经元,直接(本身就是投射神经元)或间接(本身为中间神经元,通过投射神经元)将痛觉信息向上位中枢传递。

  2.1.3 、痛抑制痒的脊髓机制

  一般情况下,瘙痒可以通过搔抓来缓解[5]。当机体产生瘙痒时,脊髓丘脑束(tractus spinothalamicus,STT)神经元能够接受信号,同时产生反应将痒觉传入大脑皮层中。有研究观察到,在小鼠皮内注射组胺,脊髓背角浅层内的STT神经元被激活;处于瘙痒状态下的小鼠进行抓挠后,其瘙痒症状得到缓解的同时,STT神经元受到了明显抑制[13]。表明搔抓是通过抑制STT神经元的活性来缓解瘙痒的。搔抓本身就是一种伤害性刺激(痛刺激),搔抓止痒的本质就是痛抑制痒。

  关于痛抑制痒的脊髓机制,目前研究的比较深入,主要认为是痛觉刺激激活抑制性中间神经元,后者对痒觉在脊髓的传递路径发挥抑制,进而减弱痒觉感受。痛觉刺激可通过初级传入纤维传入脊髓背角处,直接激活B5-I中间神经元(一类脊髓抑制性中间神经元,转录因子Bhlhb5的敲除会导致该神经元无法表达抑制性神经递质),B5-I中间神经元释放GABA和甘氨酸作用于GRPR神经元,产生抑制效应,进而降低机体的瘙痒反应。B5-I中间神经元依赖转录因子Bhlhb5的激活,敲除小鼠内的Bhlhb5基因,突变小鼠表显出明显的抓挠行为[14],表明B5-I神经元的激活能够抑制痒觉的传递。当机体受到瘙痒刺激时会产生自主性地抓挠行为,抓挠可以显着的抑制脊髓背角浅层GRPR神经元的自发放电;向小鼠脊髓鞘内注射甘氨酸受体拮抗剂马钱子碱,几乎可以消除搔抓对该自发放电的抑制作用,GABAA和GABAB受体拮抗剂荷包牡丹碱和saclofen也能够明显减弱这种抑制作用[15]。另有研究表明,伤害性刺激可激活电压门控钠离子通道1.8(Nav1.8)阳性DRG神经元,促进II型囊泡膜谷氨酸转运体(vesicular glutamate transporter 2,VGLUT2)依赖性谷氨酸释放,进而激活B5-I神经元,促使后者释放强啡肽来抑制GRPR神经元的活性,从而达到抑制瘙痒的作用。将Nav1.8阳性的DRG神经元中的VGLUT2基因敲除,小鼠的痒觉敏感程度显着增强,出现自发搔抓引起的皮肤损伤[16]。

  Huang等[12]的研究发现,小鼠DRG内的NPPB阳性神经元可释放生长抑素(somatostatin,Sst),Sst通过作用于脊髓背角浅层B5-I阳性中间神经元上的生长抑素2a受体(Sst2a),抑制强啡肽和GABA的释放,从而减弱其对GRPR神经元的抑制效应,即通过去抑制效应来增强痒觉传递。对正常小鼠进行鞘内注射Sst,会引起小鼠的搔抓行为,进一步证实了它可以通过去抑制机制增强痒觉传递。

  越挠越痒常见于慢性顽固性瘙痒,然而其机制一直不明。搔抓是一种痛觉刺激,它可激活下行痛抑制系统,其释放的5-HT可作用于脊髓背角浅层神经元发挥抑痛作用;通过化学遗传学的方法增强小鼠5-HT的表达,能够易化痒觉的传递,而在脑干缺乏5-HT或5-HT能神经元的小鼠,却不会出现类似现象;通过药理学和行为筛选,可以确定5-HT1A是促进GRP依赖性抓挠行为的关键受体。5-HT1A和GRPR的共激活极大地增强小鼠搔抓行为,5-HT能够与GRPR神经元上的5-HT1A受体结合,激活GRPR神经元,增强痒觉感受,进而引发新一轮的搔抓,导致越抓越痒;通过免疫染色,生物化学和生物物理学等研究,表明破坏5-HT1A和GRPR之间的通路可能是一种有效的止痒方法[17]。

  图1 脊髓中瘙痒的传导通路
图1 脊髓中瘙痒的传导通路

  2.2 、脊髓上机制

  经过科研工作者多年的努力,关于痛觉的中枢调控机制已经逐渐明了。然而,关于痒觉的调控机制,尤其是针对脊髓以上的中枢神经系统,目前仍缺少系统性的研究。利用正电子发射断层扫描(positron emission tomography,PET)、功能性核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,f MRI)和近年新兴的锰增强磁共振成像(manganese-enhanced MRI,MEMRI)等技术初步确定与痒觉相关的脑区及核团,主要有束旁核、丘脑、上/下丘、中脑区域、扣带皮层、中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray,PAG)、杏仁核(amygdala)、外侧缰核和下丘脑等[18]。这些脑区或核团可能参与了痒觉的传递、感受或者调控。现有的研究证实,与痒觉调控密切相关的脊髓上中枢(除皮层外)主要包括杏仁核、延髓吻端腹侧区(ventral rostral medulla oblongata,RVM)、PAG等[17]。脑干下行抑制系统,即PAG-RVM-三叉神经脊束核尾侧亚核(Vc)/脊髓的下行调控通路,是痛觉调控的经典通路[18]。研究者运用顺行束路示踪法证明PAG的传出纤维可投射到RVM,而RVM中投射至脊髓的下行神经纤维可传递下行神经信号来调控脊髓的神经反应,鉴于痒觉调控的相关脑区与痛觉有一定的重叠性,以及PAG、RVM和脊髓在痒觉调控上的重要性,推测该通路可能也与痒觉调控有关[19]。

  2.2.1 、PAG参与痒觉调控的机制

  PAG是在顶盖和被盖之间环绕中脑水管的灰质层,可接受高级中枢的调控,同时也是下行调控系统的重要起源部位,能发出下行投射纤维调控伤害性信息。根据位置、神经元类型和纤维走向,PAG可分为外侧区(l PAG)、腹外侧区(vl PAG)、背外侧区(dl PAG)、背内侧区(dm PAG)。其中,vl PAG是下行调控系统的关键部位,其纤维主要投射至延髓的中缝核簇及其附近的网状结构、脊髓和延髓的后角浅层等处[20]。早期人们主要把目光聚集在PAG在痛觉调控中的作用[21]。然而,近来的研究发现,PAG在痒觉调控中也起着重要作用。Gao等[22]通过观察PAG神经元的神经动力学,发现在组胺和氯喹两种急性痒模型中vl PAG有62.5%的神经元表现出与抓挠行为的相关性。此外,刺激d PAG后小鼠抓挠次数明显减少,说明电刺激d PAG能够抑制痒觉[23]。以上神经动力学和动物行为学实验结果表明,PAG与痒觉的发生有着正相关关系。进一步研究PAG中的神经元,发现vl PAG中有谷氨酸能和GABA能神经元[21],并且在调控瘙痒方面起着重要作用。在vl PAG中,大多数RVM投射神经元是谷氨酸能的[24]。使用药物遗传学方法对小鼠vl PAG中谷氨酸能神经元进行抑制,能够显着地降低组胺或氯喹诱导的抓痒行为,这表明vl PAG中的谷氨酸发挥促痒作用[24]。值得一提的是,Gao等[22]还发现速激肽-1(Tac-1)在vl PAG中有高表达,并且主要在谷氨酸能神经元中表达,对其进行消融处理后,小鼠抓挠行为明显减少,而对热、机械和化学刺激等的伤害性反应没有明显影响,证明vl PAG中Tac-1神经元选择性参与瘙痒过程[25]。此外,PAG中不投射到RVM的GABA能神经元也起着关键作用[26],对其进行化学遗传学激活可显着减少AEW(一种模拟干皮症的慢性痒模型)所引起的自发抓挠行为,其机制可能是由于激活了vl PAG中GABA能神经元的去抑制作用,导致在脊髓水平上抑制了氯喹诱发的瘙痒特异性感觉通路中的活性传递[27]。这些结果表明,在慢性瘙痒的情况下,vl PAG中GA-BA能活性的降低或谷氨酸能神经元活性的增加可能是瘙痒中枢敏化的基础,为临床治疗提供了一定的思路。

  2.2.2、 RVM参与痒觉调控的机制

  RVM也是中枢内源性下行调控系统的重要组成部分,包括脑干网状结构和中缝核簇等亚区域。中缝核簇是中缝大核(nucleus raphes magnus,NRM)、中缝背核(nucleus raphes dorsalis,NRD)和中缝苍白核等上下排列的8个不成对核团的总称。其中,NRM是接受PAG传出纤维,参与PAG下行调控的主要核团。在痛觉的研究中,NRM发挥着重要的镇痛作用,可抑制三叉神经的伤害性传入[28]。随着研究的深入,人们发现NRM对痒觉也有调控作用。脑干中缝核簇是5-HT能神经元的主要存在部位[17],5-HT能神经元向脊髓发出下行投射,通过5-HT1A受体来激活脊髓背角的GRPR阳性神经元,从而放大痒觉特异性信号的输出,增强痒觉感受[29]。将神经毒素5,7-DHT微注射入小鼠RVM区选择性破坏5-HT能神经元,瘙痒行为学检测发现小鼠搔抓次数明显减少。为排除破坏5-HT能神经元带来的其他影响,研究者针对小鼠合成5-HT的关键酶TPH2基因设计并构建了慢病毒载体,将其注射入小鼠RVM区,抑制RVM区5-HT能神经元TPH2的表达以减少脊髓5-HT的分泌,也可达到相同的效果,这表明5-HT在痒觉信息传递上起着正向的作用[17]。最新的研究表明,RVM神经元与脊髓GRPR阳性神经元形成功能抑制性突触,RVM可通过抑制脊髓GRPR阳性神经元的突触传递来直接抑制脊髓内痒觉的传递[30]。因此,RVM可能通过多个平行的通路调节脊髓内痒觉信息的传递。

  2.2.3、 蓝斑参与痒觉调控的机制

  蓝斑(locus coerulerus,LC)是一块小的色素区,位于脑桥背部,第四脑室底菱形窝界沟上端的深面。目前公认的是,LC是整个中枢神经系统中去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)能投射的主要来源,对应激反应非常敏感[31]。此核在中枢内与小脑皮质、丘脑下部、边缘系统和延髓等有广泛联系,参与觉醒和情绪调控等生命活动[32]。此外,有研究发现LC向脊髓和延髓后角浅层的投射与伤害性信息的调控有关[33]。早期的研究表明,LC与中缝大核和中缝背核之间有相互的纤维联系,LC兴奋后可抑制中缝大核和中缝背核,减弱其下行抑制作用[34]。赵文君等[35]运用逆行跨单级突触追踪和免疫荧光组化染色技术,证明了LC内NE能神经元发出投射至vl PAG,作用于其中的谷氨酸能神经元,发挥镇痛作用。LC与痒觉调控的关系也受到了人们的关注。通过联合使用5-HT再摄取抑制剂和NE再摄取抑制剂可显着减少由氯喹诱导的抓挠反应,这表明5-HT和NE的同时增加可减弱急性瘙痒所引起的搔抓反应[36]。此外,近年有研究发现,表达NE的神经元可能通过抑制脊髓GRPR阳性神经元来调控痒觉[12];而且下行NE能系统对脊髓背角中由不同原因引起的瘙痒信号均有强抑制作用[37]。据此可推测LC可能通过调节PAG-RVM-脊髓通路中的关键核团来参与瘙痒调控。

  2.2.4、 杏仁核参与痒觉调控的机制

  杏仁核属于边缘系统的一部分,包含13个大小不等的核团,与脑干、臂旁核、蓝斑、丘脑和中脑中缝核及腹侧被盖等多个脑区之间有着丰富的纤维联系。除了人们所熟知的情绪调控和调节学习记忆的功能之外,杏仁核还参与了疼痛调节,其中起着重要作用的关键核团是中央杏仁核(central amygdala,Ce A)。研究表明Ce A中含有大量的GABAA受体,与疼痛调控密切相关,选择性激活GABAA受体可减轻疼痛反应[37]。但杏仁核参与痒觉调控的研究还比较少。近日有研究发现在Ce A中注入选择性GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱可增强急性和慢性瘙痒所引起的搔抓反应,而注入其激动剂蝇蕈醇(Mus)后则搔抓反应降低[38]。作为情绪调控的主要中枢,杏仁核对瘙痒的调控过程也涉及到情绪成分的变化。杏仁核及其投射区域(包括臂旁核、扣带回中部皮层和内侧前额叶皮层)被急性瘙痒刺激显着激活,形成情感性瘙痒回路,通过该回路可产生焦虑样行为,并促进抓挠反应[39]。慢性瘙痒患者容易陷入瘙痒焦虑的恶性循环,可能与此回路相关,设法阻断该循环可为慢性难治性瘙痒的治疗提供新的途径[39]。

  2.3 、前扣带回参与痒觉调控的机制

  前扣带回皮质(anterior cingulate cortex,ACC)是边缘系统的一部分,以往的研究证实它不仅参与痛觉的形成,还参与痛觉的调控,也与痛相关情绪的产生有关[40]。影像学研究以及行为药理学研究提示,前扣带回可能参与了痒觉信息的传递与调控。以下将从两个水平阐述前扣带回对痒调控的可能机制。

  2.3.1 、神经传导通路水平

  以往的研究观察到组胺诱导瘙痒相关行为的同时会激活ACC和背内侧纹状体(dorsal medial striatum,DMS)[41]。因此,ACC和DMS可能是处理组胺诱导的瘙痒相关行为的神经传导通路的关键部位。ACC接受来自额叶背侧、眶额皮质、岛叶和丘脑的传入,并有广泛传出至运动前区、眶额皮质、前岛叶皮质、嗅周皮质、杏仁核和脑干等脑区,主要发挥调节情感和认知的功能[42]。纹状体是奖赏回路的关键脑区,抓挠会激活奖赏回路,并唤起愉快的感觉,这将进一步促进抓挠行为,也可能是越挠越痒的机制之一[43]。随后有人证明了ACC到DMS的神经投射,同时发现ACC-DMS投射仅对组胺诱导的瘙痒起增强作用,而对非组胺诱导的瘙痒不发挥作用,对急性痛也无影响[44]。

  2.3.2 、突触水平

  慢性瘙痒后ACC兴奋性突触传递的增强可归因于突触前神经递质的释放和突触后反应性的增加。在慢性瘙痒动物模型中,ACC神经元出现微小的兴奋性突触后电位(miniature excitatory postsynaptic current,m EPSC)增强、成对脉冲比(paired-pulse ratio,PPR)降低和抑制性突触后电位(miniature inhibitory postsynaptic current,m IPSC)无变化的现象[45]。众所周知,α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)是突触后膜中主要的兴奋性谷氨酸受体[46]。而在慢性瘙痒动物模型中,ACC锥体神经元的AM-PAR/NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)比率显着增加,同时ACC锥体神经元的AMPAR内向整流增加,这表明突触后机制有助于兴奋性谷氨酸转运体功能的增强[45]。有一些谷氨酸能突触缺乏AMPAR,只含有NMDAR,即使突触前谷氨酸释放是正常的,这些突触的功能也是沉默的,因此它们被称为沉默型突触[47]。有实验证明在慢性瘙痒后,ACC神经元中的沉默型突触的计算比率显着降低,同时在突触后膜中插入AMPAR可以使沉默型突触的功能脱抑制[44]。除了AM-PAR以外,红藻氨酸受体(kainate receptor,KAR)也参与调控痒行为[47]。在ACC中,KAR的Glu K1亚单位介导m EPSC,并响应高频刺激而增加频率和振幅[48]。同时,有实验证明Glu K1亚单位可以调节GABA能的传递[48]。综上所述,ACC调控痒觉的可能机制是外周瘙痒刺激可激活向前扣带回II/III层锥体神经元投射的兴奋性传入神经,随后突触前谷氨酸释放,并激活位于锥体神经元上的AMPR,从而增强突触后反应。同时,突触前谷氨酸能激活位于突触前的KAR,从而调节GABA的释放并使突触后反应减弱[47]。

  痒是一种使人难以忍受的不愉悦的主观症状,所致的搔抓行为是人和动物的本能,其中,慢性瘙痒已经严重影响了患者的生活。本文总结了痒觉调控的外周和中枢机制,着重介绍了现阶段对痒觉的产生机制、传导通路及特异性受体等方面的研究。但是,在痒的传递与调控通路仍存在众多疑点,在临床上对于慢性难治性瘙痒的治疗仍较为困难,随着对痒的研究不断深入,希望不仅能够逐步阐明痒的传递和调控机制,并且能够将研究成果应用在临床上,为临床上瘙痒的防治提供理论指导,真正减轻或解决重度瘙痒对患者带来的危害。

  参考文献

  [1]Solinski HJ,Kriegbaum MC,Tseng PY,et al.Nppb neurons are sensors of mast cell-induced itch[J].Cell Rep,2019,26(13):3561-3573e4.DOI:10.1016/j.celrep.2019.02.089.
  [2]Ohsawa Y,Hirasawa N.The antagonism of histamine H1 and H4 receptors ameliorates chronic allergic dermatitis via anti-pruritic and anti-inflammatory effects in NC/Nga mice[J].Allergy,2012,67(8):1014-1022.DOI:10.1111/j.1398-9995.2012.02854.x.
  [3] 郝飞,顾恒,王刚,等.慢性瘙痒管理指南(2018版)[J].中华皮肤科杂志,2018,51(7):481-485.
  [4]Boyi L,Sven-Eric J.Cooling the itch via TRPM8[J].J Invest Dermatol,2018,138(6):1254-1256.DOI:10.1016/j.jid.2018.01.020.
  [5]Davidson S,Zhang X,Khasabov SG,et al.Relief of itch by scratching:state-dependent inhibition of primate spinothalamic tract neurons[J].Nat Neurosci,2009,12(5):544-546.DOI:10.1038/nn.2292.
  [6]Pfab F,Huss-Marp J,Gatti A,et al.Influence of acupuncture on type I hypersensitivity itch and the wheal and flare response in adults with atopic eczema-a blinded,randomized,placebo-controlled,crossover trial[J].Allergy,2010,65(7):903-910.DOI:10.1111/j.1398-9995.2009.02284.x.
  [7]Pfab F,Kirchner MT,Huss-Marp J,et al.Acupuncture compared with oral antihistamine for type I hypersensitivity itch and skin response in adults with atopic dermatitis:a patient-and examinerblinded,randomized,placebo-controlled,crossover trial[J].Allergy,2012,67(4):566-573.DOI:10.1111/j.1398-9995.2012.02789.x.
  [8]蒋丽,刘健华,黄键澎,等.电针对变应性接触性皮炎小鼠模型的止痒效果及免疫调节机制[J].中国老年学杂志,2016,36(15):3615-3618.DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.003.
  [9]李熳,施静,刘晓春,等.电针对大鼠针刺穴位、穴旁和炎性痛病灶皮下肥大细胞数量的影响[J].中国针灸,2003,10):33-37.DOI:10.13703/j.0255-2930.2003.10.014.
  [10]Han JB,Kim CW,Sun B,et al.The antipruritic effect of acupuncture on serotonin-evoked itch in rats[J].Acupunct Electrother Res,2008,33(3-4):145-156.DOI:10.3727/036012908803861168.
  [11]Carlsson CP,Wallengren J.Therapeutic and experimental therapeutic studies on acupuncture and itch:review of the literature[J].JEur Acad Dermatol Venereol,2010,24(9):1013-1016.DOI:10.1111/j.1468-3083.2010.03585.x.
  [12]Huang J,Polgar E,Solinski HJ,et al.Circuit dissection of the role of somatostatin in itch and pain[J].Nat Neurosci,2018,21(5):707-716.DOI:10.1038/s41593-018-0119-z.
  [13]Foster E,Wildner H,Tudeau L,et al.Targeted ablation,silencing,and activation establish glycinergic dorsal horn neurons as key components of a spinal gate for pain and itch[J].Neuron,2015,85(6):1289-1304.DOI:10.1016/j.neuron.2015.02.028.
  [14]Ross SE,Mardinly AR,Mc Cord AE,et al.Loss of inhibitory interneurons in the dorsal spinal cord and elevated itch in Bhlhb5 mutant mice[J].Neuron,2010,65(6):886-898.DOI:10.1016/j.neuron.2010.02.025.
  [15]Akiyama T,Iodi Carstens M,Carstens E.Transmitters and pathways mediating inhibition of spinal itch-signaling neurons by scratching and other counterstimuli[J].PLo S One,2011,6(7):e22665.DOI:10.1371/journal.pone.0022665.
  [16]Liu Y,Abdel Samad O,Zhang L,et al.VGLUT2-dependent glutamate release from nociceptors is required to sense pain and suppress itch[J].Neuron,2010,68(3):543-556.DOI:10.1016/j.neuron.2010.09.008.
  [17]Zhao ZQ,Liu XY,Jeffry J,et al.Descending control of itch transmission by the serotonergic system via 5-HT1A-facilitated GRP-GRPR signaling[J].Neuron,2014,84(4):821-834.DOI:10.1016/j.neuron.2014.10.003.
  [18]王擒云,戴体俊,曾因明.GABA_A受体对内源性痛觉下行抑制系统的调控作用[J].国外医学.麻醉学与复苏分册,2004(4):209-212.
  [19]魏朝行,张明,孔亚卓.疼痛与痒神经机制的异同:感受、传导与调控[J].科学通报,2020,65(16):1556-1568.DOI:10.1360/TB-2019-0743.
  [20]Gebhart GF,Sandkühler J,Thalhammer JG,et al.Inhibition of spinal nociceptive information by stimulation in midbrain of the cat is blocked by lidocaine microinjected in nucleus raphe magnus and medullary reticular formation[J].J Neurophysiol,1983,50(6):1446-1459.DOI:10.1152/jn.1983.50.6.1446.
  [21]Murotani T,Ishizuka T,Nakazawa H,et al.Possible involvement of histamine,dopamine,and noradrenalin in the periaqueductal gray in electroacupuncture pain relief[J].Brain Res,2010,1306:62-68.DOI:10.1016/j.brainres.2009.09.117.
  [22]Gao ZR,Chen WZ,Liu MZ,et al.Tac1-expressing neurons in the periaqueductal gray facilitate the itch-scratching cycle via descending regulation[J].Neuron,2019,101(1):45-59 e9.DOI:10.1016/j.neuron.2018.11.010.
  [23]Oka T,Yokota S,Tsumori T,et al.Glutamatergic neurons in the lateral periaqueductal gray innervate neurokinin-1 receptor-expressing neurons in the ventrolateral medulla of the rat[J].Neurosci Res,2012,74(2):106-115.DOI:10.1016/j.neures.2012.08.001.
  [24]Mehalick ML,Ingram SL,Aicher SA,et al.Chronic inflammatory pain prevents tolerance to the antinociceptive effect of morphine microinjected into the ventrolateral periaqueductal gray of the rat[J].J Pain,2013,14(12):1601-1610.DOI:10.1016/j.jpain.2013.08.003.
  [25]Ozawa T,Ycu EA,Kumar A,et al.A feedback neural circuit for calibrating aversive memory strength[J].Nat Neurosci,2017,20(1):90-97.DOI:10.1038/nn.4439.
  [26]Samineni VK,Grajales-Reyes JG,Copits BA,et al.Divergent modulation of nociception by glutamatergic and GABAergic neuronal subpopulations in the periaqueductal gray[J].e Neuro,2017,4(2):0129-16.DOI:10.1523/ENEURO.0129-16.2017.
  [27]Samineni VK,Grajales-Reyes JG,Sundaram SS,et al.Cell typespecific modulation of sensory and affective components of itch in the periaqueductal gray[J].Nat Commun,2019,10(1):4356.DOI:10.1038/s41467-019-12316-0.
  [28]Chebbi R,Boyer N,Monconduit L,et al.The nucleus raphe magnus OFF-cells are involved in diffuse noxious inhibitory controls[J].Exp Neurol,2014,256:39-45.DOI:10.1016/j.expneurol.2014.03.006.
  [29]贾怡斌,李飞,王晓东,等.痒觉的传导与调控机制[J].转化医学电子杂志,2017,4(1):24-29.
  [30]Liu MZ,Chen XJ,Liang TY,et al.Synaptic control of spinal GRPR(+) neurons by local and long-range inhibitory inputs[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2019,116(52):27011-27017.DOI:10.1073/pnas.1905658116.
  [31]Aston-Jones G,Waterhouse B.Locus coeruleus:From global projection system to adaptive regulation of behavior[J].Brain Res,2016,1645:75-78.DOI:10.1016/j.brainres.2016.03.001.
  [32]Schwarz LA,Miyamichi K,Gao XJ,et al.Viral-genetic tracing of the input-output organization of a central noradrenaline circuit[J].Nature,2015,524(7563):88-92.DOI:10.1038/nature14600.
  [33]Borges GP,MicóJA,Neto FL,et al.Corticotropin-releasing factor mediates pain-induced anxiety through the ERK1/2 signaling cascade in locus coeruleus neurons[J].Int J Neuropsychopharmacol,2015,18(8):1-6.DOI:10.1093/ijnp/pyv019.
  [34]赵国珍,宋曼若,叶平.延髓中缝大核、脑桥蓝斑对躯体反射的影响[J].西北师范大学学报(自然科学版),1987,1:36-41+35.DOI:10.16783/j.cnki.nwnuz.1987.01.007.
  [35]赵文君,周凯翔,张晨,等.小鼠蓝斑内去甲肾上腺能神经元与中脑导水管周围灰质腹外侧区谷氨酸能神经元的联系[J].神经解剖学杂志,2018,34(5):548-554.DOI:CNKI:SUN:SJJP.0.2018-05-004.
  [36]Miyahara Y,Funahashi H,Naono-Nakayama R,et al.Role of serotonin and noradrenaline in the acute itch processing in mice[J].Eur J Pharmacol,2019,850:118-125.DOI:10.1016/j.ejphar.2019.02.013.
  [37]Gotoh Y,Omori Y,Andoh T,et al.Tonic inhibition of allergic itch signaling by the descending noradrenergic system in mice[J].JPharmacol Sci,2011,115(3):417-420.DOI:10.1254/jphs.10305sc.
  [38]Rashvand M,Khajavai A,Parviz M,et al.GABAA receptors are involved in the analgesic effects of morphine microinjected into the central nucleus of the amygdala[J].Clin Exp Pharmacol Physiol,2014,41(5):338-344.DOI:10.1111/1440-1681.12223.
  [39]Sanders KM,Sakai K,Henry TD,et al.A subpopulation of amygdala neurons mediates the affective component of itch[J].J Neurosci,2019,39(17):3345-3356.DOI:10.1523/JNEUROSCI.2759-18.2019.
  [40]王锦琰,罗非,韩济生.前扣带回在痛感知中的作用[J].中国疼痛医学杂志,2004,10(2):113-116.DOI:10.3969/j.issn.1006-9852.2004.02.018.
  [41]Leknes SG,Bantick S,Willis CM,et al.Itch and motivation to scratch:an investigation of the central and peripheral correlates of allergen-and histamine-induced itch in humans[J].J Neurophysiol,2007,97(1):415-422.DOI:10.1152/jn.00070.2006.
  [42]王薇薇,吴逊.扣带回的解剖、生理及扣带回癫[J].中国现代神经疾病杂志,2018,18(5):315-323.DOI:10.3969/j.issn.1672-6731.2018.05.004.
  [43]Mochizuki H,Tanaka S,Morita T,et al.The cerebral representation of scratching-induced pleasantness[J].J Neurophysiol,2014,111(3):488-498.DOI:10.1152/jn.00374.2013.
  [44]Lu YC,Wang YJ,Lu B,et al.ACC to dorsal medial striatum inputs modulate histaminergic itch sensation[J].J Neurosci,2018,38(15):3823-3839.DOI:10.1523/JNEUROSCI.3466-17.2018.
  [45]Sah P,Nicoll RA.Mechanisms underlying potentiation of synaptic transmission in rat anterior cingulate cortex in vitro[J].J Physiol,1991,433:615-630.DOI:10.1113/jphysiol.1991.sp018446.
  [46]Petroff OA.GABA and glutamate in the human brain[J].Neuroscientist,2002,8(6):562-673.DOI:10.1177/1073858402238515.
  [47]Kerchner GA,Nicoll RA.Silent synapses and the emergence of a postsynaptic mechanism for LTP[J].Nat Rev Neurosci,2008,9(11):813-825.DOI:10.1038/nrn2501.
  [48]Li XH,Song Q,Chen QY,et al.Characterization of excitatory synaptic transmission in the anterior cingulate cortex of adult tree shrew[J].Mol Brain,2017,10(1):58.DOI:10.1186/s13041-017-0336-5.

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