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睡眠中觉醒昼夜节律和相次昼夜节律的发育

来源:原创论文网 添加时间:2021-11-10

  摘    要: 睡眠觉醒发育与脑发育密切相关,多数动物睡眠觉醒节律发育规律与人类相似,由脑内生物钟、睡眠觉醒中枢和内平衡稳态等因素调节。成人的觉醒与睡眠呈昼夜节律性出现,整夜睡眠20%为快动眼(REM)睡眠,80%为非快动眼(NREM)睡眠。NREM-REM睡眠转换周期为90~110 min,表现为次昼夜节律。足月新生儿觉醒与睡眠昼夜均匀分布,睡眠常以REM睡眠起始,REM与NREM睡眠各占50%,转换周期为50~60 min;3月龄开始显现昼夜节律分布,睡眠周期以NREM睡眠起始,10岁后NREM-REM睡眠周期呈现近似成年次昼夜节律水平。睡眠与觉醒的昼夜节律及次昼夜节律的发育参与个体的生理和心理发育过程,了解睡眠觉醒节律调控及发育,为理解脑发育和新生儿睡眠节律异常导致的疾病奠定理论基础。

  关键词 :     睡眠发育;昼夜节律;次昼夜节律;生物钟;发育障碍;

  Abstract: The developmental pattern of sleep-wake cycle in most animals is similar to that in human, circadian and ultradian rhythmic formations of sleep-wake cycle depend on biological clock, sleep and wakefulness regulatory centers of the brain and homeostasis. Wakefulness and sleep in adults are presented as circadian rhythms. Sleep throughout a night normally contains 80% of non-rapid eye movement(NREM) and 20% of REM sleep. During the sleep period, NREM and REM sleep states alternate in a cyclic manner referred as to ultradian rhythms exhibiting each cycle for 90~110 min. Wakefulness and sleep in term newborns equally distribute at daytime and nighttime. The sleep in term newborns contains 50% of REM and 50% of NREM sleep,and generally begins with REM sleep and undergoes cyclically REM-NREM sleep cycles, each cycle lasting on average from 50 to 60 min. And at 3 months of age firstly appear a tendency of circadian rhythms. The appearance of NREM sleep at sleep onset occurs at 3 months of age, and the ultradian NREM-REM cyclicality in children who are more than 10 years of age approximates to the level of that in adults. Circadian and ultradian rhythmic development in sleep-wake cycle are essential to the individual physiological and psychological development. Understanding the regulation and development of sleep-wake rhythm will provide a deep insight into brain development, and fundamental theories for the diseases induced by rhythmic disturbances of sleepwake cycle in early life.

  Keyword: sleep development; circadian rhythm; ultradian rhythm; biological clock; developmental disorder;

  睡眠与觉醒是广泛存在于人类及动物的两个不同的脑功能状态,表现出明显的昼夜节律。依据脑电(electroencephalogram,EEG)、肌电(electromyogram,EMG)和眼肌电又将睡眠觉醒划分三个功能状态/时相:觉醒、非快动眼(nonrapid eye movement,NREM)睡眠和快动眼(rapid eye movement,REM)睡眠。为保障人类工作、运动、情感表达、学习和记忆等脑高级功能状态,成人每日约2/3时间处于觉醒状态,剩余约1/3时间在睡眠中度过[1]。睡眠与能量保存、脑发育、神经可塑性、代谢产物排除、记忆巩固、机体免疫等密切相关,其中约80%为NREM睡眠,20%为EMG睡眠[2]。NREM与REM睡眠周期性交替变化表现出次昼夜节律,每个周期90~110 min,每夜发生4~5个周期[3]。新生儿每日2/3以上时间为睡眠,睡眠与觉醒无昼夜节律性变化,NREM与REM各占睡眠的50%[4],REM与NREM之间的周期性转换快而不稳定,与成人显着不同,提示睡眠觉醒的节律发育与脑结构及功能发育密不可分[5,6]。虽然已有的研究仍不能完全明晰睡眠觉醒节律发育的机理和关键时间节点,但已表明睡眠与觉醒转换的昼夜节律以及睡眠期各时相转换的次昼夜节律发育过程参与个体的生理和心理发育过程。本研究将该领域研究进展进行总结和综述,目的是发现存在的疑惑和问题,提供后续的研究方向和临床相关疾病治疗护理的理论基础。
 

睡眠中觉醒昼夜节律和相次昼夜节律的发育
 

  1 、睡眠觉醒昼夜节律的调控与发育

  1.1、 睡眠觉醒昼夜节律的调节

  睡眠觉醒的昼夜节律是由脑内生物钟驱动、睡眠与觉醒中枢相互作用、内平衡稳态及促眠因子调节的复杂整合过程。

  1.1.1、 生物钟

  哺乳动物的主昼夜节律控制时钟位于视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN),其神经元活动与太阳的起落基本一致,损毁SCN导致大鼠行为和睡眠觉醒昼夜节律丧失[7,8]。SCN中的CLOCK和BMAL1蛋白相互联系形成异源二聚体,激活机体Cry和Per节律基因的转录,完成节律基因的表达[9],调节睡眠觉醒、警觉性、激素水平、体温、免疫功能和消化活动等昼夜节律。光线会重置SCN中神经元的相位,其内精氨酸血管加压素、血管活性肠肽、胃泌素释放肽等神经元接收来自视网膜下丘脑束感光神经节细胞的信息,使内源性昼夜节律钟与光照同步[10],而胆囊收缩素神经元间接受视网膜神经节细胞的支配,可能参与生物钟的非光调节[11]。

  1.1.2 、睡眠觉醒的调节中枢

  Saper等[12]提出了“Flip-Flop”睡眠觉醒转换模型,该假说表明睡眠与觉醒中枢核团相互作用,促进睡眠觉醒状态的转换,以保证睡眠觉醒昼夜节律的正常形成。觉醒状态时,脑桥上部神经元释放乙酰胆碱激活丘脑向大脑皮层传递信号;Borbély等[13]在“Flip-Flop”理论基础上,提出下丘脑背内侧核(dorsalmedial nucleus of the hypothalamus,DMH)通过谷氨酸能投射激活外侧下丘脑(lateral hypothalamus,LH)食欲素(orexin,Ox)神经元,Ox神经元促进蓝斑(locus coeruleus,LC)、中缝背核(dorsal raphe nucleus,DRN)和结节乳头体核(tuberomammillary nucleus,TMN)分别释放去甲肾上腺素、五羟色胺和组胺神经递质抑制腹外侧视前核(ventral lateral anterior optic nucleus,VLPO)。同时TMN中的腺苷脱氨酶减弱促眠因子(adenosine,AD)活性、维持觉醒状态[13](图1a)。睡眠状态时,VLPO释放γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)和甘丙肽(galanin,GAL)神经递质抑制LC、DRN和TMN等促觉醒核团活动,基底前脑区AD积累兴奋VLPO促进睡眠[14](图1b)。

  1.1.3 、睡眠觉醒昼夜节律的调节过程

  SCN对大脑的睡眠觉醒中心进行多突触投射调节其昼夜节律,SCN-腹侧下丘脑室旁区(ventral subparaventricular zone,v SPZ)-DMH环路是下丘脑内最重要的神经投射环路之一。人类和大鼠SCN神经元放电活性均在光周期时增高、暗周期时降低,主要向邻近的v SPZ投射,少量投射至下丘脑睡眠觉醒调节细胞核群LH和VLPO等。Lu等[15]发现损毁动物v SPZ导致80%以上睡眠觉醒昼夜节律受损,但不改变体温节律,因此v SPZ可能在昼夜节律中起重要作用,其投射区域和SCN一样主要是下游的DMH。DMH在活动期(暗周期)通过GABA能投射抑制VLPO神经元,同时通过谷氨酸和促甲状腺激素释放激素激活LH的Ox神经元促觉醒,以调节睡眠觉醒的昼夜节律(图1a、b)。Chou等[16]发现损毁大鼠下丘脑DMH核团睡眠—觉醒昼夜节律几乎完全消失,活动期(暗周期)大鼠DMH神经元和Ox神经元的即刻早基因(c-Fos)表达增加,表明DMH对睡眠觉醒昼夜节律至关重要。因此下丘脑内SCN-v SPZ-DMH神经投射环路将SCN的光线昼夜节律信号与非光线信号结合,建立对生物钟适应性最强的睡眠觉醒周期模式,但具体调节机制仍有待明晰。为了更好地理解睡眠觉醒昼夜节律,Borbély等[13]提出睡眠觉醒昼夜节律调节模型,其由内平衡稳态过程和昼夜节律过程两部分组成(图1c)。S过程代表睡眠内源平衡稳态组分,驱动源于促眠因子如AD和前列腺素D2等[17],其随觉醒延长而累积,随睡眠过程而消除。AD是S过程NREM睡眠EEG慢波活动的启动因子[18],主要决定睡眠的长度和深度[19]。C过程代表白天视网膜信号和夜晚松果体褪黑素对生物钟SCN的调控[8,12,14]。S过程在C过程的影响下在一定的阈值范围内呈周期性变化,当S接近C过程的上限时,即S到C的阈值上限距离较大时趋向于睡眠,当S达到C过程下限时,即S到C的阈值下限的距离较小时倾向于觉醒(图1c)[13]。Borbély等[13]通过记录大鼠EEG、EMG和SCN神经元放电活动,发现SCN神经元在觉醒时活动增加,睡眠时显着减少,表明C与S过程通过调节睡眠与觉醒中枢实施睡眠觉醒的转换保证睡眠觉醒昼夜节律的形成。

  图1 睡眠与觉醒中枢调节神经环路及昼夜节律调节模式
图1 睡眠与觉醒中枢调节神经环路及昼夜节律调节模式

  W:觉醒;5HT:5-羟色胺;BF:基底前脑;GLU:谷氨酸;HA:组胺;NA:去甲肾上腺素;TRH:促甲状腺激素释放激素

  1.2 、睡眠觉醒昼夜节律的发育

  新生儿出生后1~2周昼夜睡眠均匀分布,5~6周龄时睡眠与觉醒片段持续时间延长,夜间睡眠增加,白天睡眠减少[6,20],3个月龄开始显现昼夜节律分布,4个月龄夜间睡眠量可达白天的2倍[6]。一般认为发育最关键期为6~9个月婴儿,此时夜间睡眠可持续8 h以上[21]。儿童早期由于日间小睡减少而睡眠减少,多数3~5岁日间小睡停止[21],但部分人群受习俗影响仍长期保留午睡习惯。

  新生大鼠的大脑皮层发育成熟度与人足月出生前1周大脑成熟度相当[22],出生后12~13 d大鼠脑发育成熟度相当于人类足月儿[23]。研究新生期大鼠可提示人类胚胎时期睡眠觉醒发育状态,为研究睡眠觉醒昼夜节律提供适宜的模型。Frank等[24]认为出生后第16~20天大鼠开始出现睡眠觉醒昼夜节律。文献[25]利用自主研发的幼鼠EEG记录电极、自动饲喂系统以及温控记录仓进行24 h连续多导EEG/EMG记录分析大鼠睡眠觉醒结构的发育,发现在12/12 h明暗周期中P17前大鼠睡眠和觉醒量在明暗周期中并没有很大差异。

  睡眠觉醒的昼夜节律发育与SCN节律振荡器的发育关联。光线是生物钟的授时因子[26],新生儿睁眼前SCN并无授时因子光的刺激,睁眼早期感光也很模糊。研究[27]发现1周龄大鼠视网膜下丘脑束迅速发展,与SCN之间连接也愈发紧密,表明新生个体对外界光感与昼夜节律发育关联[4]。Reppert等[28]提出大鼠胚胎期22 d SCN就表现出节律性活动。Shibata等[29,30]研究发现SCN神经元昼夜节律性活动在P11~P14形成,说明哺乳动物内源性节律振荡器节律形成与昼夜节律形成存在时间差。

  研究[31]发现,P12~P14大鼠在睁眼前无法感受外界环境的光照,只能依赖于母鼠活动,母体喂养和活动的昼夜规律、母乳所含昼夜节律性分泌激素都可能是影响内源性节律振荡器和昼夜节律形成时间差的因素。例如:早产儿经过明暗周期护理和程序性喂养后,其睡眠觉醒昼夜节律形成早于母子在家自由喂养的同龄儿[32,33];母乳中携带褪黑素分泌延迟导致入睡和觉醒时间推迟,说明褪黑素正常分泌有利于昼夜节律的发育[34]。以上证据表明哺乳动物以SCN作为主要昼夜节律起搏器,脑内其他因素也影响SCN所调控的生理和行为节律,保证哺乳动物的正常发育。

  2 、睡眠时相次昼夜节律的调节与发育

  2.1、 睡眠时相次昼夜节律的调节

  成人夜间睡眠呈现NREM-REM睡眠周期性的循环,每周期约为90 min,包含20~30 min的REM睡眠和约60 min的NREM睡眠,每晚循环4~5次[3](图2a)。夜行的啮齿类动物虽然睡眠觉醒也表现出昼夜节律,但由于处于生物链下游,所以睡眠觉醒周期转换频繁,NREM-REM睡眠转换的次昼夜节律与人类有显着差别。

  VLPO是睡眠调控的关键部位[35],NREM睡眠时VLPO释放GABA和GAL神经递质抑制脑内胺能、胆碱能和Ox能神经元,位于LC和DRN的REM-off神经元群抑制脑桥背侧的胆碱能(REM-on)神经元群,EEG可监测到delta波和睡眠纺锤波。REM睡眠过程中桥脚和背外侧背盖核中的胆碱能神经元群重新激活并抑制REM-off神经元群[36],位于腹外侧导水管周围灰质中的GABA能(REM-off)神经元直接抑制蓝斑下核内的GLU能(REM-on)神经元,因此NREM与REM睡眠的相互转换可能依赖于REM-on和REM-off神经元群稳定的循环振荡。此外,研究[37]表明哺乳动物SCN损坏后次昼夜节律表达增强,提示生物钟也参与NREM与REM睡眠相互转换,但具体转换机制有待进一步探究。

  2.2、 NREM-REM睡眠周期的次昼夜节律发育

  孕28~30周新生儿能够记录到与睡眠时相关联的脑电,多为REM睡眠,而NREM睡眠很少[38]。生命早期睡眠时相周期出现的时间仍有争议,并且基于不同的研究方法获得的结果不尽相同。利用眼球运动和EEG不连续脑波评价发现在<30周孕龄的新生儿出现平均时间为68 min的睡眠周期[39],利用体动监视系统发现36周孕龄新生儿的睡眠周期时长约为60 min[40],这些结果提示睡眠周期始于足月出生前。利用多导睡眠记录足月(孕40周)新生儿4 h的睡眠觉醒状态,Roffwarg等[4]发现睡眠开始后很快就出现REM睡眠,第1个睡眠周期比后续睡眠周期短,REM睡眠占比仅为后续每个周期的1/2,第2个周期REM睡眠量增加了3倍,第3个周期仅比第2周期略有减少。

  睡眠周期和REM睡眠平均时长在足月新生儿分别为52.9,25.4 min[4](图2 b)。在婴儿期,觉醒所占比例较小(比其他生命阶段均小),REM睡眠占比大,随着婴儿的发育,REM睡眠总量和百分比随觉醒增加(特别当婴儿活动能力增强时)而逐渐减少。到儿童期,第1个REM睡眠出现时间推迟并且持续时间变短,深NREM睡眠在睡眠开始后的第1小时出现;少年期白天出现几乎不间断的觉醒,第1个REM睡眠通常出现在睡眠开始后的50~70 min,凌晨REM睡眠变长。

  图2 成人与新生儿夜间睡眠NREM与REM睡眠分布与转换特征
图2 成人与新生儿夜间睡眠NREM与REM睡眠分布与转换特征

  与人类相似,大部分新生动物早期REM睡眠占比大于NREM。例如:新生大鼠第1周72%为REM睡眠,1%为NREM睡眠[41],出生后11~30 d REM睡眠由58%减少至8%,而NREM睡眠由5%增至48%,P30~75(成年大鼠)REM和NREM睡眠在睡眠觉醒中占比相对稳定[25]。生命早期由于缺少NREM睡眠,多数睡眠觉醒周期转换与新生儿相似,表现为睡眠觉醒周期转换快速,觉醒直接转换为REM睡眠,各时相不稳定,持续时间仅数秒[25,41]。生命早期以REM睡眠为主,表明位于脑干的REM睡眠调控中枢呈系统发育的古旧状态,觉醒可不经NREM直接进入REM睡眠,也验证了REM睡眠的古属性,NREM睡眠出现与新皮质发育成熟相关,呈现系统发生的端脑分化结果。Jouvet等[42]将REM睡眠称为后脑睡眠,NREM睡眠称为端脑睡眠,利用中脑吻侧离断证明生命早期REM睡眠起源于脑干,而生命后期前脑和下丘脑也参与REM睡眠的调节[43]。以上结果表明NREM-REM睡眠及睡眠觉醒循环周期的次昼夜节律发育与脑发育同步,其详细情况有待进一步研究。

  3 、睡眠觉醒节律发育障碍相关的疾病

  婴儿猝死综合症(sudden infant death syndrome,SIDS)是睡眠期窒息和持续缺氧导致突发性死亡。健康新生儿REM睡眠期间呼吸频率加快,不规律并时常出现呼吸暂停,REM与NREM睡眠呈周期性规律出现,并不时有觉醒插入[4]。然而SIDS高风险新生儿睡眠周期的REM睡眠间隔比正常新生儿延长,与正常2~3个月龄婴儿比较,同龄高风险SIDS婴儿睡眠周期很少进入短觉醒[44],提示SIDS患儿睡眠时相的周期障碍导致睡眠事件(呼吸暂停)向觉醒的关键转换失效,从而引起死亡。另外同龄SIDS高风险婴儿凌晨REM睡眠异常增多,与SIDS发生死亡时间一致,表明REM睡眠异常与SIDS发生密切相关。注意缺陷/多动障碍是发生在童年的一种与精神健康紊乱密切相关的疾病,特征为持续和显着性注意力缺失和/或好动/冲动,发病率约3%~7%,常可延续到青少年,可能与脑干蓝斑功能失调引起的昼夜节律紊乱及认知功能障碍相关。睡眠相位后移综合症特征是青少年不能在正常的时间入睡或清醒,昼夜节律相位检测表明相位后移和晨/夜行人调查评分为典型极限夜间型范围,可能与昼夜节律生物钟系统、内平衡稳态及两个过程相互作用异常相关,利用强光和褪黑素均可成功治疗。另外,婴儿发育期与昼夜节律和次昼夜节律失调的睡眠障碍还有失眠、异态睡眠(夜游、夜惊、梦呓)、睡眠呼吸障碍、不宁腿综合征、周期性肢体多动症和发作性睡眠。

  综上所述,生命早期比成年需要更多的睡眠,睡眠觉醒的发育与脑的发育密切相关,睡眠觉醒节律由脑内生物钟、睡眠觉醒中枢和内平衡稳态等因素调节[45]。虽然已经认识到睡眠觉醒节律的发育是神经发育的关键,但现有生命早期的研究仍无法完全回答睡眠觉醒周期的形成、发育规律以及调控发育的关键神经结构。认识生命早期睡眠觉醒发育对脑发育的作用机理,可为理解脑发育和新生儿睡眠节律异常导致的疾病奠定理论基础。

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