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有关记忆性T细胞和B细胞的几个问题

来源:原创论文网 添加时间:2020-03-03

  摘    要: 对记忆性细胞的形成过程、分布、维持机制等问题作了简要的介绍。

  关键词: 免疫记忆; 记忆性T细胞; 记忆性B细胞; 训练性免疫;

  免疫记忆是指机体再次遇到初次致敏抗原后出现的二次增强性应答。免疫记忆有保护性免疫记忆和反应性免疫记忆之分,有利于防止持续性感染,是实施预防接种的生物学基础。

  1、 非特异性免疫应答是否也存在免疫记忆

  适应性免疫(又称特异性免疫)和固有免疫(又称非特异性免疫)都能显示免疫记忆。固有免疫记忆主要包括自然杀伤细胞(NK)参与的记忆样(memory-like)应答和训练性免疫(trained immunity)所引发的效应。

  属于淋巴谱系的NK细胞接受刺激后可发生细胞群的扩展、收缩,并出现增强性应答等记忆样行为。例如,小鼠巨细胞病毒(MCMV)感染靶细胞后,可刺激NK细胞大量产生效应性NK细胞,行使对靶细胞的杀伤效应。随后,发生NK细胞群的收缩,形成该病毒特异性NK记忆细胞。

  近年来的研究发现,固有免疫通过“训练”可以出现类似免疫记忆样的增强性应答。典型的例子是卡介苗接种所引发的次级保护效应。接种卡介苗后约20%的儿童可免受结核菌感染,感染者中50%可不得结核病,保护期为10~20年。有意义的是,在新生儿死亡率很高的发展中国家,卡介苗接种可同时大幅度降低婴儿因败血症和呼吸道感染引起的死亡。根据世界卫生组织1990—2015年的统计,其死亡率的降低幅度达2/3。认为接种卡介苗后会大量产生促炎症细胞因子,并因其他病原体的后续刺激维持较高的水平,提高机体免疫力。

  在机体受到感染或接种疫苗之后,参与固有免疫的各种细胞(如单核细胞、巨噬细胞)可形成一种长时间的功能变化,产生炎症介质和清除感染的能力增强。这是一类独立于淋巴细胞、为固有免疫所特有的记忆现象,称为训练性免疫。固有免疫系统所受到的影响可以持续存在的机制涉及多种抗感染因子编码基因的表观遗传学修饰和固有类细胞的功能性重编程。

  2 、有关记忆性T细胞的几个问题

  2.1、 记忆性T细胞如何形成

  依赖抗原呈递细胞提交的抗原识别信号和共刺激信号,抗原特异性T细胞会经历扩增(指激活的淋巴细胞有丝分裂)、收缩(指行使免疫效应后因多数效应细胞的凋亡而使克隆容积缩小)和记忆(指记忆淋巴细胞的分化和维持)三个时相。T细胞在蛋白质抗原激发下首先扩增产生效应T细胞,履行功能之后的效应细胞收缩,约5%~10%的效应细胞分化成记忆细胞(memory T cell, TM)或记忆细胞前体(TMP)。TM分化的另一条途径可能直接来自抗原致敏的初始T细胞。扩增、收缩和记忆的演变和交替受程序化的调控,由抗原刺激的类别、强度和维持时间决定。例如,刺激过弱难以产生免疫记忆,刺激过强将耗尽记忆性T细胞,只有适宜的刺激能保证记忆性T细胞的快速增殖。
 

有关记忆性T细胞和B细胞的几个问题
 

  2.2 、记忆性T细胞有哪些类型

  对T细胞应答而言,保护性免疫记忆由效应性记忆T细胞(effective memory T cell, TEM)介导;反应性免疫记忆由中枢性记忆T细胞(central memory T cell, TCM)介导。重要的是存在第三个亚群即组织定居记忆T细胞(tissue-resident memory T cell, TRM)。TRM在青少年体内约占全部记忆性T细胞的一半,进入中年后约占75%。

  记忆性T细胞多数有CD4阳性和CD8阳性之分,如此,至少有三类六种表面标志不同的记忆性T细胞亚群,它们迁移、定居和功能特性往往有所差异。

  2.3 、记忆性T细胞分布在哪儿

  TEM的循环途径,除了经历淋巴→次级淋巴器官→血流,还要进入外周非淋巴组织,在二次记忆性应答中行使速发性效应功能。TCM参与从血流到次级淋巴器官T细胞区再到淋巴液的循环,不直接发挥效应作用,但可在抗原再次刺激时,重新分化成为效应细胞,参与记忆性应答。TRM不参与血液和淋巴液的再循环,而一直停在非淋巴组织,包括肠道、皮肤、生殖道等,活跃在保护性记忆应答的第一线。在不同年龄阶段,初始T细胞以及三类记忆性T细胞在不同解剖部位出现的频率存在差异。

  2.4 、记忆性T细胞如何维持“长寿”

  记忆性T细胞“长寿”的机制包括: ①记忆性T细胞抗凋亡蛋白(如Bcl-2和Bcl-XL)表达增强,有利于抗原被清除之后记忆性T细胞不会因缺少抗原很快死亡;②在覆盖范围十分广大的黏膜组织,加上共生菌的存在,抗原浓度往往很高,可能对某些特异性记忆细胞发挥交叉激活的效应;③细胞因子IL-7和IL-15能够作用于相应记忆性T细胞,诱导其表达抗凋亡蛋白,并通过胞内信号途径,使记忆性T细胞维持低水平的增殖;④记忆性CD4 T细胞的细胞因子编码基因和记忆性CD8 T细胞穿孔素基因,其周边的染色质往往出现DNA甲基化和组蛋白乙酰化等表观遗传学修饰,有利于这些基因被转录激活。这种表观遗传学改变可以在细胞世代间(而非个体世代间)传递。

  3 、有关记忆性B细胞的几个问题

  体液免疫中保护性记忆直接由留存的抗体或可迅速分泌抗体的浆细胞介导,反应性记忆则由记忆性B细胞(memory B cell, BM)介导。

  3.1 、记忆性B细胞如何形成

  根据诱生抗体时是否需要T细胞协助,将抗原分为T细胞非依赖性抗原(TI-Ag)和T细胞依赖性抗原(TD-Ag)。TD-Ag主要是蛋白质。TI-Ag包括细菌多糖、细菌DNA和脂多糖(LPS)等,可通过该重复表位导致BCR适度交联或通过丝裂原受体与BCR交联,激活B细胞而不需要T细胞的协助,主要激发IgM的产生,没有二次免疫应答。

  外周淋巴组织淋巴滤泡中初始B细胞因识别TD-Ag而致敏,与T细胞区特异性Th2细胞相向迁移,在T细胞区和淋巴滤泡交汇处相遇而激活。随后沿两条途径分化: ①停留在T细胞区和边缘区,以形成原发灶的方式分化成短寿性浆细胞(寿命通常只有几天);②迁移至滤泡,部分激活的Th2会在B细胞的激发下于4~7天后分化成滤泡协助性细胞(Tfh),在Tfh协助下,由B细胞启动生发中心反应,少数通过体细胞高频突变、亲和力成熟和抗原选择后免于凋亡的中央细胞,在滤泡树突状细胞(FDC)和Tfh的协同下,分化成高亲和力的记忆性B细胞(BM)、长寿性浆细胞或其前体细胞。由BM产生的浆细胞离开生发中心,一旦迁移至骨髓,将停留于其中,在骨髓微环境下长期存活。如此,使得骨髓成为抗体产生的主要部位。据估计,健康成体血液中约半数抗体由骨髓中的长寿性浆细胞产生。

  3.2 、记忆性B细胞分布于何处,再次激活是否需要T细胞的协助

  BM产生于生发中心,部分滞留在淋巴滤泡,大部分进入血流。和初始B细胞一起参与再循环,可聚集在某些外周免疫器官,如脾脏、淋巴结、派氏集合淋巴结。记忆性B细胞激活离不开已活化的Th细胞,通常由记忆性滤泡协助T细胞(TFHM)协助。

  3.3、 记忆性B细胞“长寿”以及能更新的原因

  BM因高表达抗凋亡蛋白Bcl-2而长寿,通常不分裂或分裂非常慢,但遇到很低浓度的特异性抗原可被迅速激活,出现再次免疫应答。某些抗原(包括完整的病毒颗粒)能够以免疫复合物的形式在免疫组织的特定部位及淋巴滤泡长期停留,其中起主要作用的是FDC。FDC可借助表面的Fc受体及补体受体与“抗原-抗体”或“抗原-抗体-补体”复合物结合。这些复合物在树突部分形成成串的颗粒状结构,不被FDC吞噬和分解,并不时地释放。抗原以这种形式在外周免疫器官滞留数月甚至数年而不断地刺激BM增殖更新。此外,机体可能感染多种病原体,不排除不同的抗原在结构上的相似,通过抗原的交叉反应,可能不断地刺激BM增殖更新[1,2]。

  随着科学技术的不断发展,人们对免疫记忆的认识越来越深刻。但免疫记忆细胞之间的相互作用非常复杂,尚有许多未解之谜等待揭晓。

  参考文献

  [1] 周光炎.免疫学原理(第四版)[M].上海:上海科学技术文献出版社,2018:24-27,173-174,228-234,249-353.
  [2][美]JABEWAY CA,TRAVERS P,WALPORT M,等着.钱旻,马瑞主译.免疫生物学(第5版)[M].北京:科学出版社,2008:475-486,694-696.

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